2. 缓（控）释制剂的辅料 ： 缓释制剂中能够起缓释作用的辅料多为高分子化合物， 包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂。

1. 阻滞剂： 指一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料，主要用作溶蚀性骨架材料： 2. 肠溶性包衣材料： 亦为一类包衣阻滞剂，常用的有CAP、Eudragit L、S型、HPMCP、 HPMCAS。

3. 骨架材料 ：溶蚀性骨架材料（脂肪、蜡类）、不溶性骨架材料（乙基纤维素等）和亲水胶体骨架材料（MC、CMC?/FONT>Na、HPMC、PVP、Carbopol等）三大类。

三、 缓（控）释制剂的释药原理及方法【掌】

1、 溶出原理： 根据Noyes-Whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度。 （1）制成溶解度小的盐或酯： （2）与高分子化合物生成难溶性盐：（3）控制粒子大小：（4）药物包藏于溶蚀性骨架中。

2、扩散原理 ： 药物的释放以扩散作用为主的有以下几种情况： （1）.水不溶性材料的包衣制剂：释药速率符合Fick’s第一扩散定律。

（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物：水不溶性包衣膜材料与水溶性聚合物混合组成膜材，经过反复调整可使这类制剂的药物释放接近零级过程。

（3）水不溶性骨架片 这类制剂中药物的释放过程符合著名的Higuchi方程： Higuchi方程基于以下的假设：① 药物释放时保持伪稳态；② 溶质保持过量；

1. 理想的漏槽状态；④ 药物颗粒比骨架小得多；⑤ 扩散系数保持恒定，药物与骨架没有相互作用。 Higuchi方程中除时间外，其他因素保持恒定，则药物的释放量与时间的平方根（t1/2）成正比。 利用扩散原理达到缓（控）释作用的有：

① 制成包衣小丸或片剂： ② 制成微囊： ③ 制成不溶性骨架片： ④ 制成亲水性凝胶骨架片： ⑤ 增加黏度以减小扩散速度：（6）制成乳剂。

3、 溶蚀与扩散相结合原理

生物溶蚀型给药系统，药物可以从骨架中释放，骨架本身也处于溶解过程，所以是溶蚀与扩散相结合。 制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物与聚合物直接结合。在体，药物通过水解或酶解从聚合物中释放出来。该系统载药量高，释药速度较易控制。

溶蚀和扩散相结合的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。 4、 渗透泵原理

利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优越。

渗透泵原理及结构： ① 片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂及其它辅料制成：② 水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜：③ 然后用激光或其它适宜方法在包衣膜上开一个或一个以上细孔。

胃肠液中的离子不会进入半透膜，故渗透泵片的释药速率与pH无关，在胃中与肠中的释药速率相等。药物以零级速率释放。

半透膜的厚度、渗透性、片芯的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的成败关键。难溶性药物采用促渗聚合物也可制成渗透泵片。

5、 离子交换作用原理【掌】

药树脂： 有机胺类药物的盐与是阳离子交换树脂的氢离子交换后（或有机羧酸盐或磺酸盐与阴离子树脂交换后）形成复合物。 药树脂具有缓释作用。药树脂可进一步制成混悬剂、胶囊剂或片剂供口服。

解离型的药物适用于制备药树脂。由于离子交换树脂交换容量小，所以剂量大的药物不适于制备药树脂。

四、缓（控）释制剂的处方和制备工艺

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五、缓（控）释制剂的体外评价方法 1）体外释放度试验

（1）.释放度试验方法可用溶出度测定第一法（转篮法）与第二法（桨法）的装置，第一法100r/min，第二法50r/min,25r/min(混悬剂)。此外还有转瓶法、流室法等用于缓释或控释制剂的试验。

（2）.释放试验的介质、试验安排与释放度标准

① 溶出介质及pH： 常用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8的磷酸盐缓冲液或pH4~8的缓冲液，个别难溶性药物可加入少量十二烷基硫酸钠、异丙醇、乙醇。使用醇类溶出介质，应提供体外相关依据。溶出介质的量一般要求不少于形成饱和溶液量的3倍，并脱气。

② 取样点的设计与释放标准： 缓释、控释制剂的体外释放度至少应测三个取样点，第一个取样点，通常是0.5h到2h ，控制释放量在30%以下。这个取样点主要考察制剂有无突释效应；第二个取样点控制释放量约50%；第三个取样点控制放量在75%以上，说明释药基本完全。

③ 药物释放曲线的拟合 Weibull分布函数

2）体生物利用度和生物等效性研究

缓（控）释制剂要求进行体外相关性试验，只有当体外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体情况，即用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体生物利用度特性的指示。

体外相关性的三种情况：

① 点点相关关系：体吸收曲线可通过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得： ② 应用统计矩分析原理建成立体外释放的平均时间与体平均滞留时间之间的相关

1. 单点相关关系： 即一个释放时间点（如t50% 、t90% 等）与一个药物动力学参数（如AUC、Cmax或t max）之间的单点相关。

历年考题 A型题

1．渗透泵型片剂控释的基本原理是 A．减小溶出B．减慢扩散

C．片外渗透压大于片，将片药物压出

D．片剂膜渗压大于片剂膜外，将药物从细孔压出 E．片剂外面包控释膜，使药物恒速释出(答案D)

2．若药物在胃、小肠吸收，在大肠也有一定吸收，可考虑制成多少时间服一次的缓控释 制剂 A．8h C．24h E．36hB．6h D．48h (答案C) 提示：有关缓控释制剂处方设计的容是本章常考考点之一。 3．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点 A．1个B．2个 C．3个D．4个 E．5个(答案C)

提示：如果是阔口服药测定体生物利用度和生物等效性试验，采血点不少于11个。 X型题

1．减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有 A．制成溶解度小的酯和盐B．控制粒子大小 C．溶剂化D．将药物包藏于溶蚀性骨架中 E．将药物包藏于亲水性胶体物质中 (答案ABDE)

2．口服缓释制剂可采用的制备方法有

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A．增大水溶性药物的粒径B．与高分子化合物生成难溶性盐 C．包衣D．微囊化 E．将药物包藏于溶蚀性骨架中(答案CDE) 3．适合制成缓释或控释制剂的药物有 A．硝酸甘油B．苯妥英钠 C．地高辛D．茶碱 E．盐酸地尔硫卓(答案DE) 4．骨架型缓、控制制剂包括

A．骨架片B．压制片 C．泡腾片D．生物粘附片E．骨架型小丸(答案ADE) 5．下列哪些属缓、控释制剂 A．胃滞留片B．植入剂C．分散片 D．骨架片E．渗透泵片(答案ABDE) [历年所占分数]0～3．5分 第13章 经皮吸收制剂 一、概述

1、经皮吸收制剂的概念与特点

1） 概念： 将制剂应用于皮肤上，其中的药物透过角质层，进入真皮和皮下脂肪，由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环、产生全身治疗作用的过程称为经皮吸收或透皮吸收。常称为透皮治疗系统（Transdermal therapeutic systems，简称TTS）。

2） 经皮吸收制剂具有以下优点：① 可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；② 可以减少给药次数：③ 可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷理象，降低毒副作用；④ 使用方便，可随时给药或中断给药。

2、 TTS的基本组成

（1） 背衬层： 可防止药物流失和潮解。

（2） 药物储库： 其组成有：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。 （3） 控释膜： 成膜材料与致孔剂组成的微孔膜。 （4） 粘附层： 粘合剂等组成。 （5） 保护层： 附加的塑料保护薄膜。 二、 TTS的类型（目前在生产及临床应用的） 1） 膜控释型 2） 复合膜型 3） 黏胶分散型 4） 聚合物骨架型 5） 微储库型 三、 药物的经皮吸收 1、药物的经皮吸收过程与途径

1）.药物的经皮吸收过程： 主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。 2）.药物经皮吸收的途径：

一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。

二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快。 2、 影响药物经皮吸收的因素 1）药物性质的影响

药物的溶解性与油/水分配系数（K）： 即能油溶又能水溶的药物（即K值适中者）

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具有较高的穿透性，油溶性很大的药物可能会聚集、滞留在角质层而难被进一步吸收。 药物的分子量： 药物吸收速率与分子量成反比。 药物的熔点： 低熔点的药物容易渗透通过皮肤。

药物在基质中的状态影响其吸收量： 溶液态药物>混悬态药物，微粉>细粒。

2） 基质性质的影响 ：基质对药物的释放性能影响很大，药物从基质中越容易释放，则越有利于药物的经皮渗透。

基质的特性与亲和力： 不同基质中药物的吸收速度 乳剂型>动物油脂>羊毛脂>植物油>烃类。水溶性基质需视其与药物的亲和力而定，亲和力越大，越难释放。

基质的pH： 能使药物分子型（非解离型）增多pH，有利于药物的经皮吸收。 基质对皮肤水合作用的影响： 它是影响药物穿透皮肤的主要因素。一般油脂性基

质特别是烃类基质的封闭性最强，可引起较强的水合作用，故而可增加药物的透皮吸收；W/O型乳剂基质次之；O/W型乳剂基质再次之；水溶性基质如聚乙二醇1500没有阻止水分蒸发的作用。

3）.透皮吸收促进剂的影响： 透皮吸收促进剂是指那些能加速药物穿透皮肤的物质。 二甲基亚砜及其同系物。

氮酮类化合物： 月桂氮酮（Azone 用量1%~10%）的透皮促进作用很强。

醇类化合物丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇单独应用时，促渗效果不佳。往往与 其他透皮促进剂合用。

表面活性剂可增溶药物，增加皮肤的润湿性。 其他透皮促进剂、尿素、挥发油和氨基酸等。

4）.皮肤因素的影响： 皮肤的渗透性是影响药物透皮吸收的重要因素。不同部位的皮肤药物透皮吸收的情况不同。

4 、 TTS的常用材料

1） 控释膜材料： 经皮吸收制剂的控释膜分为均质膜与微孔膜。 （1） 均质膜的高分子材料： 乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA），

（2） 控释膜中的微孔膜： 通过聚丙烯拉伸而得，也有用醋酸纤维膜的。 2） 骨架材料。

（1）. 聚合物骨架材料： 聚乙烯醇（PVA）：醇解度在80%左右的水溶性最好，在冷热水中均能溶解。 （2） 微孔材料： 几乎所有的合成高分子材料均可作微孔骨架材料，应用较多的是醋酸纤维素。 3） 压敏胶： 其作用是使制剂与皮肤紧密粘贴，有时又作为药物的储库或载体材料，用以调节药物的释放速度。

4） 其它材料

（1） 背衬材料： 系用于支持药库或压敏胶等的薄膜。

（2） 保护膜材料：常用的有聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜。

（3） 药库材料： 可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、凝胶或溶液，如卡波姆、HPMC、PVA等。

第14章 靶向制剂 一、靶向制剂的概念与分类

1、靶向制剂的概念： 亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统。

1）成功的靶向制剂应具备四个要素： ① 定位： ② 浓集：③ 控释： ④ 无毒可生物降解。 2） 靶向制剂的特点： ① 可以提高药效： ② 降低毒性： ③ 可以提高药品的安全性、有效性、可*性和病人用药的顺应性。

3）、 按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为三类：

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（1） 第一类是可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂。 （2） 第二类是可以到达特定靶细胞的靶向制剂。 （3） 第三类是可以到达细胞某些特定靶点的靶向制剂。 目前通常的分类方法：

被动靶向制剂： 被动靶向制剂即自然靶向制剂，是进入体的载药微粒被巨噬细

胞作为外来异物所吞噬而实现靶向制剂，药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体分布特征。靶向制剂常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料。

.主动靶向制剂： 一般是将微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向

地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂，即微粒表面特定的配体与靶细胞的受体结合。 物理化学靶向制剂： 是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 的靶向制剂。

磁性微球制剂： 载药微粒中加入磁性材料制成。 热敏感靶向制剂： 加入对温度较为敏感的载体材料制备。

pH敏感靶向制剂： 使用对pH敏感的载体材料制备，使其在体特定pH的靶区释 放药物。

栓塞性微球制剂： 阻断靶区的血液供应，又在靶区释放药物，从而起到栓塞和靶向化疗的双重作用。

二、 被动靶向制剂

1、 脂质体 系指将药物包封于类脂质双分子层而形成的微型泡囊脂质体为类脂小球或液晶微囊。 1）.脂质体的组成与结构：

（1） 脂质体的组成： 是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的板状双分子层或球状双分子层。

.（2）脂质体的两个重要理化性质

相变温度： 由“胶晶”态变为“液晶”态，在相变温度时，膜的流动性增加，被 包裹在脂质体的药物具有最大的释放速率。

荷电性： 含酸性脂质的脂质体荷负电：含碱性脂质的脂质体荷正电：不含离子的

脂质体显电中性。脂质体的表面荷与其包封率、稳定性、靶器官分布急靶细胞的作用有重要关系。 （3）脂质体的特点：

① 靶向性： 脂质体进入体可被巨噬细胞作为异物二吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。

② 靶向性： 将药物包封成脂质体后，可使药物在体缓慢释放。

③ 组织相容性与细胞亲和性： 脂质体本身是类似生物膜结构的泡囊，因而具有组织相容性。 易与细胞融合，通过融合方式进入细胞，经溶酶体消化后使药物释放于细胞。④ 降低药物毒性： 脂质体注射给药后，改变了药物的体分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，可明显降低其心、肾毒性。这也是脂质体用于抗癌药物的载体的主要优点之一。

提高药物稳定性： 脂质体双层膜的保护可使易被胃酸、胃酶破坏的药物稳定性及口 服吸收的效果。 （4）制备脂质体的材料

① 磷脂类： 天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。 ② 胆固醇： 胆固醇具有调节膜流动性的作用。

（5）.脂质体的制备方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超声波分散法 ④ 逆相蒸发法 ⑤ 冷冻干燥法。

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