资料。如果涉及中间体质控的变更，应列出相关中间体的内控标准。涉及辅料变更的，应列出辅料的来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息；对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。

3）生产工艺验证和中试生产数据

结合变更情况，简述生产工艺验证情况。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。

提供3批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。

（3）质量标准和质量研究 1）质量标准

提供药品质量标准草案及起草说明，说明各质控项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据，未纳入标准项目的考虑及确定依据，说明此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。

对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。

2）质量研究

提供质量研究工作的试验资料及文献资料，应包括质量标准变更项目的方法学研究和验证研究资料、未列入质量标准项目的方法学研究和验证研究资料等。应对进行的验证工作能否支持

15

检测方法的可行性进行自我评价。

3）质量对比研究

一般情况下，应提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究资料。必要时，还应根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，视情况增加适当的检测项目（如指纹图谱、溶出度等），以全面反映工艺变更前后样品质量的一致性。

（4）批检验报告

提供三个连续批次的检验报告，应提供样品的批号、生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。

（5）稳定性研究

一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式提供与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）的比较研究情况。对关键项目，如含量等，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。

提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。

（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求

16

此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，还应进行以下工作：

1、根据需要提供药理毒理试验资料。

2、临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

3、外用制剂辅料变更属于Ⅱ类变更者，需要提供制剂非临床安全性研究资料。

（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求

此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅰ类变更相关工作外，尚需根据需要进行以下工作以证明变更对药品质量不会产生负面影响，包括：

1、相关的药理毒理试验研究。

2、Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。

3、缓释/控释制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者，应提供药代动力学研究资料。

4、外用制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者，需要提供制剂非临床安全性研究资料。

参考文献

1.《已上市中药变更研究的技术指导原则(一)》

17

2.《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则 》 3.《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则 》 4.《中药、天然药物制剂研究技术指导原则 》 5.《中药、天然药物中试研究技术指导原则 》 6.《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 》 7.《中药辐照灭菌技术指导原则》

18