实验三 美沙拉秦的合成
1. 实验目的
（1）通过美沙拉秦的合成，了解美沙拉秦药物合成的全部过程。 （2）学习硝化反应和还原反应的原理及基本操作。
2. 实验原理
美沙拉秦（mesalazine）是原瑞士pharmacia AB公司开发的抗结肠炎药。化学名是5-氨基-2-羟基苯甲酸（5-amino-2-hydroxybenzoic acid）。美沙拉秦是一种灰白色结晶或者结晶状粉末。微溶于冷水，乙醇。m.p.280℃（dec.）。美沙拉秦为抗慢性结肠炎药——水杨酸偶氮磺胺吡啶SASP（salicylazosulfapyridine）的活性成分，疗效与SASP相同，适应于因副作用和变态反应而不能使用SASP的患者，广泛用于治疗溃疡性结肠炎。化学结构式：
COOHOHH2N
COOHOHCOOHOHH2N以水杨酸为原料的合成路线如下：
COOHOHHNO3O2NFe/HCl
3.药品与仪器：
水杨酸，硝酸，浓盐酸，铁粉，氢氧化钠，保险粉，40%的硫酸，活性炭，氨水，冰，pH试纸，定性中速滤纸，双颈烧瓶，球型冷凝器，滴液漏斗，集热式磁力加热搅拌器，800ml烧杯，玻璃棒，抽滤瓶，布氏漏斗。
4.实验操作
（1）5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成
在装有球型冷凝器的250ml双颈烧瓶中，加入水杨酸69g（0.5mol），水70ml，搅拌升温至70℃，用滴液漏斗加入70%的硝酸87.5ml（1.4mol）,滴加完毕，在70℃继续搅拌1h。反应完毕，搅拌下，将反映混和物倒入700ml冰水中，搅拌1h，抽滤。残渣用60ml水分成三次洗涤，得5-硝基-2-羟基-苯甲酸粗产品。
将上述所得到的粗产品用650ml的水加热重结晶，冷却得到淡黄色晶体，抽滤、干燥、称重并计算产率并测定熔点。（纯品mp227~230℃）
（2）美沙拉秦的合成
合成：在装有冷凝器的500ml双颈烧瓶中，加入250ml水，升温至70℃后，加入17ml的浓盐酸，14g（0.25mol）的铁粉，加热回流后，交替加入铁粉 38g（0.50mol）和41g（0.22mol）的5-硝基-2-羟基-苯甲酸，加毕，继续回流搅拌1h。反应完毕，冷却后，搅拌下用40%的氢氧化钠溶液调至碱性，抽滤，残渣用水洗，合并滤液和洗液，向其中加入保险粉5.6g，搅拌反应20min后，抽滤，滤液在搅拌下用40%的硫酸溶液调至pH=2~3，析出灰色固体，过滤，干燥得5-氨基-2-羟基-苯甲酸粗产品，称重，计算产率。
精制：向上述所得到的粗产品中加入410ml的水，18.5ml的浓盐酸和1g的活性炭，加
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热回流数分钟后趁热过滤，冷却，滤液用15%氨水调pH2~3，析出灰白色的固体，冷却过滤，水洗，干燥后得到美沙拉秦精品。计算产率并测定熔点（纯品m.p。280℃，dec.）。
5.结构指认
（1）红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 （2）核磁共振光谱法。
6.思考题
（1）硝化反应时，为何要慢慢滴加，而不能一次性加入 ？ （2）铁粉还原过程中，交替加入铁粉的目的是什么？ （3）铁酸还原反应的机理是什么？
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实验四
苯佐卡因（Benzocaine）的制备
1. 实验目的
（1）通过苯佐卡因的合成，学习酯化、还原等反应。
（2）掌握利用酸碱性、有机溶剂重结晶等精致固体物质的方法。
2. 实验原理
苯佐卡因（Benzocaine）化学名为对氨基苯甲酸乙酯（Ethyl T-aminobenzoate），化学结构式为：
本品作为局麻药，用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。
苯佐卡因的国内合成路线有两条：第一条以对硝基苯甲酸为原料，经酯化、还原制得；第二条是对硝基苯甲酸先还原，再酯化得目的物，见下图。本实验以第一条路线合成苯佐卡因。
COOC2H5H2NCOOC2H5OHCH3COOHNO2Fe,NH4ClCOOC2H5NO2NaS,HClCOOHH5C2O4SH2NH2OHNH2
3.实验方法
（1）对硝基苯甲酸乙酯的合成
1.原料与试剂
对硝基苯甲酸 10.2g (0.06mol) 乙酸 23ml 浓硫酸 1.5g 2.实验步骤
在搅拌冷却下，将硫酸慢慢滴加到乙醇中（附注a），升温，加对硝基苯甲酸，加完后，加热回流5h(附注b)。反应液回收1/2量乙醇后，倒入冰水中，析出晶体，冷却至3 - 5℃，抽滤。滤饼加5倍量水搅匀，用碳酸钠水溶液（附注c）中和至 7.5 - 8.0 ，搅拌，复测PH应为7.5 - 8.0 ，抽滤，的对硝基苯甲酸乙酯。熔点为56- 58 ℃。 3.附注
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a .加浓硫酸一定要缓慢，以防乙醇被碳化；
b. 在回流过程中，反应液逐渐澄明，澄明后要继续回流一段时间，使反应趋于完全； c.、Na2CO3 溶液的浓度为40% 。
（2） 苯佐卡因的合成
1.原料与试剂（附注a）
对硝基苯甲酸乙酯 （自制） 铁粉
4.1% 氯化铵溶液 CHCl3 5% 盐酸 2.实验步骤
将氯化铵溶液升温至95℃，搅拌下加入铁粉，保持95-98℃， 活化20min(附注b)后，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯，反应1.5h。反应毕，升温至50℃，用碳酸钠溶液调节至PH 7-8，加入3/4量氯仿搅匀。抽滤，滤饼用1/4量氯仿洗涤，洗涤液合并，静置分层，氯仿层用5%盐酸萃取4次。静置分层。分取水层，加入固体碳酸钠中和至PH7-7.5（附注C），析出结晶。抽滤，水洗，得苯佐卡因粗品。
粗品用乙醇加热溶解，加活性炭脱色（附注d），抽滤，滤液冷却，加3倍量蒸馏水冷至室温，析出结晶。抽滤，水洗，干燥，得苯佐卡因精品，熔点为88-91℃。 3.附注
a.对硝基苯甲酸乙酯为上步“（1）”中自制的，其他原料用量根据制得的对硝基苯甲酸乙酯量来决定，参考配料比（质量数）：对硝基苯甲酸乙酯：铁粉：4.1%氯化铵溶液：氯仿：5%盐酸 = 1：0.86：3.33：6.66：20；
b.铁粉一定要活化，否则，还原效果不佳；
c.用固体碳酸钠中和时，应慢慢加入碳酸钠，以防生成大量泡沫而溢出； d.脱色-重结晶原料参考配比（质量数）：粗品：乙醇：活性炭 = 1：2：0.1 。
4. 复习思考
(1) 酯化反应为可逆反应，为打破平衡使反应向生成物方向移动，你认为可来取那些措施？
(2)苯佐卡因制备中可能带进哪些杂质，如何除去？
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实验五 巴比妥的合成
1. 实验目的
（1）通过巴比妥的合成了解丙二酰脲缩环合成的一般方法。 （2）掌握无水操作技术。
2.实验原理
巴比妥类药物（barbiturates）为丙二酰脲的衍生物，由丙二酸二乙酯同尿素缩合而成，为长时间作用的催眠药，主要用于神经过度兴奋，狂躁或忧虑引起的失眠。巴比妥化学名为 5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
OC2H5C2H5ONHNHO
巴比妥为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。m.p.189-192℃。难溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、三氯甲烷及丙酮。
合成路线如下：
OOONHONHONaHClC2H5C2H5OOO+C2H5BrOC2H5ONaC2H5C2H5OC2H5C2H5ONHONHOOH2NCONH2C2H5ONa
3.药品与仪器
无水乙醇、金属钠、邻苯二甲酸二乙酯、氯化钙、硫酸铜，丙二酸二乙酯，氢氧化钠，溴乙烷，乙醚，无水硫酸钠，尿素，稀盐酸，活性炭，定性中速滤纸，圆底烧瓶，三颈烧瓶，球形冷凝器，滴液漏斗，烧杯，玻璃棒，干燥管，抽滤瓶，布氏漏斗，分液漏斗，沙浴，锥形瓶，空气冷凝管。
4.实验操作
（1）二乙基丙二酸二乙酯的合成
在装有搅拌器，滴液漏斗及球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管）的250ml三颈烧瓶中，加入制备的绝对无水乙醇75ml，分次加入金属钠6g，待反应缓慢时，开始搅拌，用油浴加热（油浴温度不超过90℃），金属钠消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18ml，10-15min内加完，然后回流15min，当油浴温度降到50℃以下时，慢慢滴加溴乙烷20ml，约15min加完，然后继续回流2.5h。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去乙醇（但不要蒸干），放冷，药渣用40-45ml水溶解，转到分液漏斗中，分取酯层，水层以乙醚提取3次（每次用乙醚20ml），合并酯与醚提取液，再用20ml水洗涤依次，醚液倾入125ml锥形瓶内，加无水硫酸钠5g，放置。
将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，过滤，滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液用装有
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