生产管理

药品生产管理( Production Management)涉及的范围非常广泛，我们在此仅讨论和产品生产过程中有关CMP实施问题。药品的生产制造过程同其他商品一样，都是以工序生产为基本单元，生产过程中某一工序或影响这些工序的因素出现变化，如人员操作、生产环境、设施与设备、物料、生产工艺等变化，必然要引起药品质量的波动。在生产过重中，通过对这些因素进行严格的控制，从而使药品质量稳定并符合标准要求。

第一节 批的概念与管理

批( Batch/ Lot)是药品生产的基本单元，也是药品质量管理的基本单元，如果药品 生产批管理没有按照GMP管理标准进行，就会给药品质量带来不良影响，给生产与质量管理工作带来混乱。 一、批的概念

批就是经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原染 料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批．最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的碡定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 倒如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台}昆合设备一次混台所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液哥生产的均质产品为一批。

批号( Batch Number/Lot Number)就是用于识别一个特定批的具有唯一性的数字碗 （或）字母的组合。

批记录(Batch Record)就是用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有支 件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。 二、批的区划

实际上，在药品生产企业中，同一品种的“产品”不一定是相同的“产品”，只有相 同批号的同一品种的“产品”才是相同的“产品”，比如不同批号的“青霉素注射剂”就相当于“青霉素注射剂”和“维生素C注射剂”关系一样。因此，批的区划就

显得十分重要。企业应当根据产品产量、生产时间长短、生产设备及其生产设备的匹配程度等因素，从所生产产品的“均一”、“确定数量”、“确定时间”等因素来建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。 （一）批的确定

在药品生产中，由于剂型不同，生产情况不同，为确保生产的每批药品达到均一的要 求，就必须根据批的定义确定生产中哪些产品才能为一个批。一般而言，产品批按如下方式确定。

(1)连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。 司歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批：

(2)灭菌制剂（包括滴眼液、注射用药及其他需灭菌处理的制剂）以一个配液罐配 置的均质药液，并使用同一台灭菌设备灭菌的产品为一个批号；当使用数台灭菌设备时，批号应能表示出所用的灭菌设备。

(3)粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；当使 用数台灭茵设备时，批号应能表示出所用的灭菌设备。

(4)冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的产品为 一个批号；当使用数台冻干设备时，批号应能表示出所用的冻干设备。

(5)容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一 砒产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应可追溯。

(6)眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产 品为一批。

(7)散剂以在同一生产周期内，进行内包装前使用同一台混合设备生产的一次混合 量为一个批号。

(8)细粒剂、颗粒剂（冲剂）以在同一生产周期内，颗粒干燥后使用同一台混合设 备生产的一次混合量为一个批号。

(9)生物制品的批号按《中华人民共和国药典》（2010年版）“生物制品分批规程”确定。

(10)片剂、胶囊剂以压片前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。 (11)中成药丸剂以制丸前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。 (12)软膏剂以分装使用前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。 (13)口服液体制剂以灌装（封）前经最后混合质量均一的药液为一个批号。 (14)中成药提取物以经最盾混合质量均一的一次混合量为一个批号。 （二）批号的编制方法

批号是用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该药品的生产历 史：据此，能查到该批药品的生产日期直至相关的生产、检验、销售等记录，查到药品生产的操作员工、生产检测所使用的硬件、生产检测所使用的软件、生产检测的工作现场情况等。应当建立编制药品批号的操作规程，每批药品均应当编制唯一的批号。以下以某制药有限公司（简称为“A公司”）为例来说明这个问题。

A公司批号的编码方式通常为：年一月一日（流水号）。常用六位数字表示，前两位是年份，中间两位是月份，后两位是日期或流水号。一般来说有以下几种批号形式。

正常批号：如110628 (1)，即2011年6月28日生产的药品的批号，后面的(1)当 天生产的第一批，如果当天还生产了其他批，就用(2)、(3)等表示。

返工批号：返工后原批号主干不变，只是在原批号后加一符号以示区别，如在 110628 (1)之后加R，表示是2011年6月28日生产的这批药品的返工。

混合批号：生产企业为了包装销售方便等原因，将几个批号的药品进行混合，在批号上则应表示出来，如110628/ (1) - (8)，表示将2011年6月28日生产的第一批至第八批共八批药品进行了混合。混合不同批号的药品是一件非常重要的事情，应履行有关的程序，比如填写混合不同批号产品登记表等。 第二节 污染和污染的防范

污染( contamination)是药品质量的最大威胁者，药品从原料到成品的生产过程中，

一般都要涉及到许多的技术细节，其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品受污染，生产出不合格药品。受污柒的药品不仅给企业在经济上造成损失，如果这些药品流落到患者手中，将对他们的生命健康构成严重威胁。我们必须对污染的形态和形成作认真的分析，形成对策，防止药品受到污染。 一、污染的概念

什么是污染？《辞海》中的定义是：“物品混入不洁净的物体或者不需要的物体”。为了研究方便，我们对污染的定义是：“在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操 作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异 物的不利影响”。也可以把污染理解为：“如果药品（物料或中间体）中混入不需要的物质，并当这些物质的含量超过规定限度时，这个物质就是污染，这个药品即受到了污染”。污染常见形式有三种，即物理污染、化学污染和微生物污染。这三种污染的特点见 表9 -1。

表9 -1污染种类与特点

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┃ 污染的种类 ┃ 物理污染 ┃ 化学污染 ┃ 微生物污染 ┃ ┣━━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━┫

┃ ┃(1)以尘粒（混合物）的 ┃(1)以烟、雾、气、液 ┃(1)大量存在，以各种形式如附 ┃ ┃ ┃形式表现出来，普遍存在， ┃体等形式表现出来 ┃着、漂浮等大量存在、普遍存在 ┃ ┃ ┃大量存在 ┃(2)污染颗粒很微小， ┃(2)高繁殖性，只要繁殖条件存 ┃ ┃ ┃(2)污染颗粒大小不一， ┃能和空气和工艺用水相 ┃在，就能以几何级数形式繁衍 ┃ ┃ 污染的特点 ┃差距很大，给分类去除带 ┃溶，流动性强，绐防范 ┃(3)无论其本身还是其代谢物一 ┃ ┃ ┃来很大困难 ┃带来很大困难 ┃般都具有毒性或高毒性 ┃ ┃ ┃(3)污染颗粒粒径在 ┃(3)污染颗粒同分子大 ┃ ┃ ┃ ┃0.1岬以上，一般通过传 ┃小，很难通过传统的过 ┃ ┃ ┃ ┃统的过滤方法可以去除 ┃滤方法除去 ┃ ┃ ┗━━━━━━━━┻━━━━━━━━━━━━━┻━━━━━━━━━━━┻━━━━━━━━━━━━━━━┛

在药品生产过程中，对于特定的生产企业或特定的生产工艺（工序），这三种污染有 对是一种起作用，有时是三种共同起作用。

二、污染的成因 （一）污染的传播媒介

无论是物理污染、化学污染还是微生物污染都是要通过一定的媒介进行传播。一般来说，这些媒介有以下五种。

(l)空气：空气并不产生污染，但是，我们生存和生产离不开空气，因此，空气把 物理污染、化学污染和微生物污染带人制药企业的每个角落。

(2)水：水也不产生污染，同样我们生存与药品生产不能离开水，药品生产的所有剂 型几乎都需要水。正是因为这个原因，水把各类对其有亲和力的污染带人药品生产。 (3)表面：药品生产离不开所依托的各类表面，包括墙壁、地板、天花板、桌椅、 爱备、容器及其他工具的表面，由于物理化学的作用，所有表面都吸附了一层含水的薄摸，这层薄膜由于静电吸引而沾染了物理、化学和微生物污染，成为传播污染的媒介。

(4)物料：药品生产用到各类原料、辅料和包装材料，由于很多这些材料都是其他 全业生产的，并在生产之前经过运输、储存等一系列物流处理过程，如果处理不当，就会沾染各类污染，成为污染的携带者。

(5)人员：员工进入药品生产岗位，带人大量物埋与微生物污染，成为污染传播媒 人：此外，人也是一个污染源，因为在新陈代谢过程中，每人每天脱落的皮屑量可达 1000万颗，这些颗粒随着人的各种动作也会散发出来，坐着时发尘数为每分钟10万。

j0万个／人，走动时发尘数为每分钟500万- 1000万个／人，发菌数为每分钟700。5000

k／人；人的言谈和咳嗽等能将这些污染大量带入。以上5种污染传播媒介，各自传播污 羹的比例见表9-2。

表9 -2各类污染传播媒介传播污染所占比例

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┃专播媒介种类 ┃ 空气 ┃ 水 ┃ 表面 ┃ 物料 ┃ 人员 ┃ ┣━━━━━━━━━━╋━━━━━╋━━━━╋━━━━━╋━━━━━╋━━━━━┫