度、细菌内毒素或热原检查项目。洁净区内应尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，应完全避免使用此类容器和物料。应采取备种措施减少最终产品的微粒污染。

最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。

应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监 控。必要时，还应监控热原或细菌内毒素。无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其他物品都应灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其他方式进入无菌生产区，但应避免引入污染。

溶液除菌过滤器应尽可能安装在接近灌装点处。 （四）操作时间的控制

应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。

应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应建立各产品规 定贮存条件下的时限控制标准。 三、消毒与灭菌操作

消毒与灭菌是防止微生物污染的最好方法，在无菌药品生产过程中，离不开消毒与灭菌，但是如果消毒灭菌方法选择不恰当，操作不规范，也达不到防止微生物污染的目的。

（一）消毒操作

应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类 应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。

应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。

必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，但是，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。 （二）灭菌操作

1．最终灭菌方法与要求

(1)热力灭菌：热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌。在验证和生产过程中，用于 监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定。

每次灭菌均应记录灭菌过程的时间一温度曲线。如采用自控和监测系统，该系统应经过验让，以确保符合关键工艺的要求，该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。

可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但它们不得替代物理测试。应监测每种装载方式所需升温时间，且从所有祓灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时

间。应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品相接触的 冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品。

（2）湿热灭菌：湿热灭菌工艺监测的参数应包括灭菌时间、温度或压力。腔室底部 装有排口的灭菌柜，必要时应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试。

除已密封的产品外，被灭菌物品应用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位应与灭菌介质充分接触。

（3）干热灭菌：干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进人。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤，高效过滤器应经过完整性测试。当干

热灭菌用于去除热原时，验证应包括细菌内毒素挑战试验。干热灭菌过程中的温度、时 和腔室内外压差应有记录。

（4）辐射灭菌：只有证明辐射灭菌对产品质量没有不良影响时方可采用，并应符合 《中国人民共和国药典》（2010年版）的相关要求。辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。生物指示剂可作为一种附加的监控手段。验证方案应包插考察包装密度变化对灭菌效果的影响。

应有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜 色变化的辐射指示片。应在规定的时间内达到总辐射剂量标准。

（5）环氧乙烷灭菌：若采用环氧乙烷灭菌方法，灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。应采取措施避免微生物被包藏在晶体或 干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。

被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温度、湿度条件后应尽快通人灭菌气体，以保证灭菌效果。每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监测灭菌效果，监测结果应归入相应的批记录。

每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应 归入相应的批记录。灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。 2．非最终灭菌产品的过滤

对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0. 22l_cm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

与其他灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤器应尽可能接近灌装点。过滤器应尽可能不脱落纤 维。产禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器两侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查，调查结果应归入批记录。同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。 3．灭菌操作的要求

所有的灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法。

任何灭菌工艺在投入使用前，都必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照来确认其质量。使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微 生物污染。

应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。应通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物 品的装载方式。

所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。应有明确区分己灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其他装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时， 可用湿热灭菌指示带来加以区分。

每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的依据。 4．无菌药品的最终处理

无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。

熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应做100%的检漏试验。其他包装容器的密封眭应根据适当的规程进行抽样检查。

在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度水平。

无菌药品应逐一对其外部污染或其他缺陷进行检查。如采用灯检法，应在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检的时间不宜过长。应定期检查灯检人员的视力。如果采用其他检查方法，该方法应经过验证，定期检查设备的性能并记录。

第五节 原料药的生产操作

原料药的生产是药品生产的第一步，原料药产品的质量水平，决定了药品制剂的水平，因此，必须进行严格的控制。 一、生产前的准备操作

原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。

如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：物料的名称或代码；接收批号或流水号；分装容器中物料的重量或数量；必要时，标明复验或重新评估日期。

关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应核实所用 物料正确无误。

应将生严过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的

实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差 对相关批次产品质量的影响或潜在影响。

需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。

应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应做记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样来确定的。

需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。 二、生产过程中的取样和控制

应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制可以较为宽泛，越接近最终工 序（如分离和纯化）中间控制可越严格。

中间控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产过程进行必要的调整。

！应制定操作规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制定取样计划和取样操作规程。应按操作规程进行取样，防止所取的中间产品和原药样品被污染。应制定操作规程保证取样后样品密封完好。

中间控翻的目的是为了监控和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 病毒的去除或灭活步骤

病毒去除和灭活是一些生产工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。