应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其他操作区分开，并设独立的空调净化系统。

同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和清毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。 四、原料药或中间产品的混合

混合是指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并以得到均一产品的工艺过程：

将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起做进一步加工可作为生产工艺的组成部分，不视为混 合。

不得将不合格批次与其他合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混台的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。认可的混合操作包括（不限于此）：将数个小批混合以增太批次量；将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。

混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标 准。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。

如果原料药的物理性质至关重要（例如i用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。 如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察：混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。 五、原料药或中间产品的包装

容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污 染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。

容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。

可以重复使用的容器，应按书面操作规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。

需外运的中间产品或原料药的容器应采取适当的封闭措施，以便收货者能察觉到封闭状态的变化，并警惕内容物可能已有变动。 六、返工与重新却工

不合格的中间产品和原料药进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记 录。通常可以将不符合质量标准的中间产品或原料药重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶或其他物理、化学处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。

经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工 艺，不属于返工。将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间产品或原料药的质量未冈可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。 应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工操作规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的操作规程和预期结果。应按书面操作规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其他的方法。 七、物料和溶剂的回收

如有经批准的回收方法，且回收的物料待合与预定用途相适应的质量标准，则可以 （从母液或滤液中）回收反应物、中间产品或原料药。

溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。如回收的溶剂用于其他品种，需证明不会对产品质量有不利影响。新鲜的和回收的溶剂混合时，应有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。

回收的溶剂、母液和其他回收物料的回收、使用应有完整的、可追溯的记录，并应定期对其进行杂质检测。燮黧燮

八、采用发酵工艺生产原料药的特殊要求

采用发酵工艺生产原料药就是指利用天然或重组有机体发酵生产的原料药，由于有机 体发酵环节的特殊性，其生产操作还必须符合以下要求。 （一）防止污染的措施

对于采用发酵工艺生产的原料药，由于其所用的原料（培养基、缓冲组分）可能为 散生物污染创造条件，应在生产过程中特别注意防止微生物污染。工艺控制应重点考虑以下内容：工作菌种的维护；接种和扩增培养；发酵过程中关键操作参数的控制；菌体生长、生产能力的监控；收集和纯化工艺过程——此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组分，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降；在适当的生严阶段进行生物负荷监控，必要时进行细菌内毒素监控。 必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其他与工艺及产品有关的杂质和污染物的去除效果。

菌种的维护和记录的保存：只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所；菌种的贮存条件应能保持菌种活力并防止污染；菌种的使用和贮存条件应有记录；应对菌种定期监控，以确定其适用性，必要时应进行菌种鉴别。 （二）菌种培养或发酵

需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和操作规程将污染的风险降低到最低程度。

当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。

应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）进行监测，确保与 规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。

菌种培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁、消毒或灭菌。 菌种培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。

应有适当操作规程监测各工序是否染菌，并规定应采用的措施，该措施应评估染菌对产品质量的影响，确定能消除污染使设备恢复到正常的生产条件。在处置被染菌的生产物料时，应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质 量的影响。

染菌事件的所有记录均应保存。更换品种生产时，对多产品共用设备应在清洁后进行必要的检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。 （三）收获、分离和纬化

无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。

灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防 止质量受损）的收获及纯化操作规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。

所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，所用设备也可连续多批生产不用清洁。

如果使用敞口系统，分离和纯化操作的环境条件应能保证产品质量。如果设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，需要增加额外的控制手段，如使用专用的层析柱或进行附加检测。

第六节 生物制品的生产操作

和其他药品生产操作相比较，生物制品的生产操作存在很多的特殊性，必须对这个殊性进行研究，找到生产操作的特殊要求。 一、原辅料的控制

生物制品生产用物料需向合法和有质量保证的供应商采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定的供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。应明确规定原辅料的供货渠道、货源及适用范围。生产用的主要原辅料必须符合质量标准，并由质量管理部门检验合格放行后方可发放使用。

当原辅料的检验周期较饫时，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，才能放行相应的成品。 二、种子批和细胞库系统

生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞 库）。细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、

细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。细胞库系统的建立、维护和检定应符合《中华人民共和国药典》（2010年版）的要求。

生产和检定用菌毒种应建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种

子批）。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单 一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应符合《中华人民共和国药典》（2010年版）的要求。 应通过连续生产批次产品的一致性确认种子批和细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应能最大限度降低污染或变异的风险。种子批或细胞库与成品之 间的传代数目（倍增次数、传代次数）应与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产 规模变化而改变。

应在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子、细胞库和操作人员。在建立种子批和纲胞库的过程中，不应在同一区域或由同一人同时处理其他活性或传染性物料（如病毒、细胞系或细胞株）。

只有经批准的人员才允许从事种子批和细胞库操作，且需在指定人员的监督下进行。

接触种子批和细胞库的人员应经过批准。种子批和细胞库稳定性和复苏情况应有记录。储藏容器应有明确的标签，并于适当温度下保存。库存台账应长期妥善保存。冷藏库的温度瘟有连续记录，液氮储藏条件应有适当的监测。任何偏离储藏条件的偏差及纠正措施都应记录。

不同种子批或细胞库的储藏方式应能避免差错、}昆淆或交叉污染。生产用种子批和细胞库应在规定的储藏条件下分别妥善保存，只允许指定人员进入，以避免全部丢失的风险。

在储藏期间，装有主代种子批、主代细胞库或工作种子批、工作细胞库的全部容器应同等处理。一旦取出使用，不得再返回库内储藏。 三、生产操作的特殊要求

应按照《中华人民共和国药典》（2010年版）中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号。

应证明培养基促进生长的特性。培养基中不得擅自添加未经批准的物质。向发酵罐或其他容器中加料或从中取样时，应检查并确保管路连接正确，并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错。

产品的离心和混合过程可能会产生悬浮微粒，有必要对这些操作采取隔离措施，防止活性生物的扩散。

培养基应尽可能在线灭菌。向发酵罐、反应罐中通气、添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分时尽可能使用可在线灭菌的过滤器。