否仍适用于新制备工艺生产的产品，尚需进行必要的方法学验证。

3、如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究，以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多寡取决于原料药是否稳定及质量变化的程度。如对比研究证明变化趋势一致，则可沿用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。

四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料

制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后

者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

（一）总体考虑

制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③制剂的特性等。研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的

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辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。

处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。

（二）Ⅱ类变更

1、变更辅料来源、型号或级别 1.1、具体变更情况及前提条件

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这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变，但辅料的来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。例如，用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。

1.2、研究验证工作

辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作建议重点参照下述2.2项对变更前后药品进行比较研究。

此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响药物在体内的吸收，此时研究验证工作建议按照Ⅲ类变更进行。

2、辅料用量变更

下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例如，某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加

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2.5%和淀粉量减少2.5%,或乳糖量和淀粉量同时增加2.5%，处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。

2.1、具体变更情况及前提条件 2.1.1普通固体制剂

2.1.1.1崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w），无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。

2.1.1.2包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。

2.1.1.3润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。

2.1.1.4助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。

2.1.1.5片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。

2.1.1.6制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。。

2.1.1.7删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。

上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和

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一般在10%以内。

2.1.2口服缓释/控释制剂、肠溶制剂

对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的，具体为：

2.1.2.1非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。

2.1.2.2释药控制性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药控制性．．．．．．．．辅料总量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的．．．．

药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为±5%（w/w）。以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。

2.1.2.3删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。

2.1.3半固体制剂

半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂 2.1.3.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

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