2.1.3.2辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范围。

2.1.4非无菌液体制剂

非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。

2.1.4.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

2.1.4.2处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些辅料应不属于可能影响药物体内吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方改变而导致稀释剂（如水）的用量变更幅度允许超出此范畴。

对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。

2.2、研究验证工作

此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。

研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性，可参照附录一方法进行。对于药物以非均一态存在的半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的非注册标准的方法，注意应

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采用至少两种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）中选择。

半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解性、制剂流变学性质等多因素有关。因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的考察指标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料药粒度及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制剂给药一致性的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体外药物释放行为进行比较研究。

稳定性试验一般参照表4－1进行。如果药品稳定性差，建议采用3批产品进行稳定性考察，加速实验时间延长为6个月，并与变更前药品稳定性情况进行比较。

3、变更辅料种类

3.1、具体变更情况及前提条件 3.1.1着色剂、芳香剂、矫味剂变更

变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。

3.1.2固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等

3.2、研究验证工作

为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见

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表4-1）。研究工作建议重点参照上述2.2项对变更前后药品进行比较研究。

表4-1变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料（Ⅱ类变更） 变更情况 ?变更辅料来源、型号或级别 ?辅料用量变更 前提条件 研究验证工作 1,2,3 1,2,3,4 1(其他见正1,2,3,4 文) ,2 ?变更辅料种类 1,2,3,4 着色剂、芳香剂、矫味剂变更 1,2,4 1,2,3,4 固体制剂增加水溶性薄膜包衣1,2 材料或增加制剂外观抛光材料等 前提条件 1变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 3辅料的功能特性一致。 4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w或w/v） 研究验证工作 1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。 2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。 4对至少1~2批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 （三）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。具体情况如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或释药控释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变；注射剂辅料种类或用量发生变更等。这些变更需

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要进行全面的研究和验证工作。

研究验证工作主要有：

1、说明变更的必要性，详述变更前后情况。通过详尽的处方研究，证明变更的合理性。涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进行研究和验证。

2、建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明处方中辅料变更并未引起产品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变，研究工作可参照上述3.2项进行。

对于定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。

如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 3、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。

4、对至少1~3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

如果变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳定性试验一般需对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行测定。

5、考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。

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如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。

五、变更药品制剂的生产工艺

制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。 制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。

（一）总体考虑

制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。

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