5 阳离子表面活性剂

常见阳离子表面活性剂品种有十六烷基二甲基氯化铵(1631)，十八烷基三甲基氯化铵(1831)，阳离子瓜尔胶(C-14S)，阳离子泛醇、阳离子硅油、十二烷基二甲基氧化胺(OB-2)等等。阳离子表面活性剂不同于其它表面活性剂，去污力和起泡性差，往往有一定的刺激性毒性(低)。

阳离子表面活性剂在液体洗涤剂中是作为辅助表面活性剂——配方用量很少的调理剂组分；一般是用于较高档次产品，主要用于洗发香波。阳离子表面活性剂不直接与阴离子表面活性剂配伍，阳离子与阴离子配伍有出现好结果的可能性，但出现沉淀(结晶)的风险性较大。

应用于洗发香波的阳离子表面活性剂品种多，使用频次也较为分散——不是集中使用某一个或两个品种，并且经常配制成调理剂商品。阳离子表面活性剂在表面活性剂中的产量份额少，价格也往往比其它类别表面活性剂贵。与各种类型表面活性剂相比，阳离子表面活性剂的调整作用最突出，杀菌作用最强；尽管有去污力差，起泡性差，配伍性差、刺激性大，价格昂贵等缺点，但作为调整剂组分在高档次液体洗涤剂洗发香波中不是其它类型表面活性剂所能替代的。值得注意的是，阳离子表面活性剂也只能作为调理剂组分或杀菌剂来使用。

表面活性剂的生物学性质

一、表面活性剂对药物吸收的影响

研究发现表面活性剂的存在可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，取决于多种因素的影响。如药物在胶束中的扩散、生物膜的通透性改变、对胃空速率的影响、粘度等，很难作出预测。

如果药物系被增溶在胶束内，药物从胶束中扩散的速度和程度及胶束与胃肠生物膜融合的

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难易程度具有重要影响。如果药物可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收，例如应用吐温80明显促进螺内酯的口服吸收。 如使用1.25%吐温80时，水杨酰胺的吸收速度为1.3ml/min，而当浓度增加到10％时，吸收速度仅为0.5ml/min。

表面活性剂溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收，如十二烷基硫酸钠改进头孢菌素钠、四环素、磺胺脒、氨基苯磺酸等药物的吸收。但长期的类脂质的损失可能造成肠粘膜的损害。

二、表面活性剂与蛋白质的相互作用

蛋白质分子结构中的氨基酸的羧基在碱性条件下发生解离而带有负电荷，在酸性条件下结构中的氨基或胺基发生解离而带有正电荷。因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂发生电性结合。此外，表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。

三、表面活性剂的毒性

一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。小鼠口服0.063％氯化烷基二甲铵后显示慢性毒性作用，而口服ｌ％二辛基琥珀酸磺酸钠仅有轻微毒性，而相同浓度的十二烷基硫酸钠则没有毒性反应。非离子表面活性剂口服一般认为无毒性，例如成人每天口服4.5～6.0g吐温80，连服28天，有的人服用达4年之久，都未见明显的毒性反应。

表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。一些表面活性剂的口服和静脉注射的半数致死量见表10-5。其中，仍以非离子表面活性剂毒性较低，供静脉注射的Poloxamer188毒性很低，麻醉小鼠可耐受静脉注射10%该溶液10ml。

表10-5 一些表面活性剂的半数致死量(mg/kg 小鼠)

品 名 口 服 静脉注射

苯扎氯铵(洁尔灭) 350 30

脂肪酸磺酸钠 1600～6500 60～350

蔗糖单脂肪酸酯 2000 56～78

吐温20 ＞25000 3750

吐温80 ＞25000 5800

poloxamer188 15000 7700

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聚氧乙烯甲基蓖麻油醚 6640

阴离子及阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。例如 0.001％十二烷基硫酸钠溶液就有强烈的溶血作用。非离子表面活性剂的溶血作用较轻微，在亲水基为聚氧乙烯基非离子表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，其顺序为：聚氧乙烯烷基醚＞聚氧乙烯芳基醚＞聚氧乙烯脂肪酸酯＞吐温类；吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80。目前吐温类表面活性剂仍只用于某些肌内注射液中。

四、表面活性剂的刺激性

虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损害。例如季铵盐类化合物高于1％即可对皮肤产生损害，十二烷基硫酸钠产生损害的浓度为20％以上，吐温类对皮肤和粘膜的刺激性很低，但同样一些聚氧乙烯醚类表面活性剂在5％以上浓度即产生损害作用。

经皮吸收制剂的研究(2)

二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂

经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。

目前，常用的经皮吸收促进剂可分为如下几类：①表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非

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离子型和卵磷脂；②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺；③月桂氮艹卓酮及其同系物；④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类；⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。

1．表面活性剂 自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。在表面活性剂中，非离子型化合物主要增加角质层类脂流动性，它们刺激性最小，但透过促进效果也最差，可能是与它们的临界胶团浓度(CMC)较低、药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但在连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。

2．二甲基亚砜(DMSO) 是应用较早的一种促进剂，有较强的吸收促进作用。与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质是其主要吸收促进机理。DMSO的缺点是具有皮肤刺激性和恶臭，长时间及大量使用DMSO可导致皮肤严重刺激性，甚至能引起肝损害和神经毒性等。

癸基甲基亚砜(DCMS)是一种新的促进剂，用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。

3. 氮酮类化合物 月桂氮艹卓酮(laurocapam)，也称Azone。本品为无色澄明液体，不溶于水，与多数有机溶剂混溶，与药物水溶液混合振摇可形成乳浊液。本品对亲水性药物的吸收促进作用强于对亲脂性药物，Azone主要作用在角质层部分，即作用于角质层的细胞间脂质的胆固醇，神经酰胺(ceramide)等物质。在电子显微镜下观察的结果表明，Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过。同时，Azone透过角质层后可以对原有的脂质结构进行重新排列，降低脂质的粘性，提高其流动性。透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1%～6%左右。Azone起效较为缓慢，药物透过皮肤的时滞从2小时到10小时不等，但一旦发生作用，则能持续多日，这可能是Azone自身在角质层中蓄积的结果。Azone与其他促进剂合用常有更佳效果，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用。

其他该类促进剂还包括以下化合物：α－吡咯酮(NP)，N－甲基吡咯酮(1－NMP)，5－甲基吡咯酮(5－NMP)，1，5－二甲基吡咯酮(1，5－NMP)，N一乙基吡咯酮(l－NEP)，5－羧基吡咯酮(5－NCP)等。此类促进剂用量较大时对皮肤有红肿、疼痛等刺激作用。

4．醇类化合物 醇类化合物包括各种短链醇、脂肪酸及多元醇等。结构中含2～5个碳原子的短链醇(如乙醇、丁醇等)能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。但短链醇只对极性类脂有较强的作用，而对大量中性类脂作用较弱。

丙二醇(PG)、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作为吸收促进剂使用，但单独应用的效果不佳，与其他促进剂合用，则可增加药物及促进剂溶解度，发挥协同作用。

5．其他吸收促进剂 挥发油在一些传统外用制剂中作为皮肤刺激药早有应用，如薄荷油，桉叶油，松节油等。这些精油的主要成分是一些萜烯类化合物。这些物质具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环。

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氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加药物的经皮吸收，其作用机理可能是增加皮肤角质层脂质的流动性。氨基酸的吸收促进作用受介质pH值的影响，在等电点时有最佳的促进效果。氨基酸衍生物，如二甲基氨基酸酯比Azone具有更强的吸收促进效果和较低的毒性和刺激性，其酯基的改变对吸收促进作用有很大影响。

与角质层类脂成分类似的磷脂以及油酸等易渗入角质层而发挥吸收促进作用。以磷脂为主要成分制备成载药脂质体也可以增加许多药物的皮肤吸收。

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