一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状

临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。与大样本量的临床试验相比，这类试验样本数少、观测指标少，其统计分析问题要简单很多，未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题：1）研究设计时未充分考虑“三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业需要；2）研究设计不符合“四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用t检验和单因素多水平设计资料的方差分析方法。

临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则[1]。本文拟介绍这类试验的常见研究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验

这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1 创新药物单次给药药代动力学试验

创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受

性试验结束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8～12例，男女各半。药物剂量，一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。

由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。

安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组（A、B、C）、三周期、二重3×3拉丁方设计[2]（也称为具有3种治疗的Williams设计[3]），见表1。这种设计有6个给药顺序组，均衡性优于普通的3×3单拉丁方设计。选用4个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、四剂量组（A、B、C、D）、四周期、4×4交叉Williams设计[3]，见表2。4

×4交叉Williams设计间兼具平衡性和和治疗顺序少的优点。交叉设计的三个因素（剂量、周期、个体）在专业上认为无交互作用，统计分析时按照交叉设计定量资料的假设检验方法[4,5]。 表1.具有3种治疗的Williams设计 治疗顺序组 周期1 周期2 周期3 1 A B C 2BCA3CAB4CBA5BCA6ACB 表2.具有4种治疗的Williams设计 治疗顺序组 周期1 周期2 周期3 周期4 1 A D B C 2BACD3CBDA4DCAB 根据试验中测得的各受试者的血药浓度-时间数据绘制各受试者的药-时曲线及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数，以全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。主要药代动力学参数有：Tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC(0-t)，AUC(0-∞)，Vd，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F。