GMP验证

验证的概念及其分类

一、验证的定义 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 二、验证分类

按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。 1.前验证

系指一项工艺、一个过程、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。 前验证是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，应当进行前验证。要求在工艺正式投入使用前完成验证。新品种、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。 ２．同步验证

为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是：

――有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分； ――有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好； ――对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。 在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：（１）是合格的产品，（２）是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，切勿滥用这种验证方式。 ３．回顾性验证

指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。回顾性验证应具备必要的条件是：

――有至少６批符合要求的数据，有２０批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。

――检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析； ――批记录符合ＧＭＰ的要求，记录中有明确的工艺条件。 ４．再验证

再验证系指一项工艺、一个过程、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证：

（１）关键设备大修或更换。 （２）批次量数量级的变更。

（３）趋势分析中发现有系统性偏差。 （４）生产作业有关的变更。 （５）系统经过一定时间的运行。

但是，有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备规程没有更改情况下也要求定期再验证，如产品的灭菌器，正常情况下须每年作一次再验证。

验证的内容

一、厂房设施的验证

生产企业的厂房与设施是指原料、辅料和直接接触产品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除污染或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产产品相适应的厂房设施。这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体与卫生设施、安全设施等。也就是指产品生产所需的环境条件。 厂房与设施验证内容：就是与产品生产过程有直接联系的空调净化系统、水系统以及直接接触产品的气体。同其它验证一样，厂房与设施的验证也是由设施的确认，仪器仪表的校正、监控等组成。在新建或改造厂房时首先碰到就是厂房与设施的设计，因此做好设计的审查十分重要的。它是以后验证工作的基础，并决定了以后开展的工作。

１．空气净化系统验证：有测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等几个方面系统涉及的主要有：空气处理设备、洁净工作台等。 （１）空气净化系统安装确认所需文件有： 由质管部门及生产部门认可，经批准的环境洁净区平面布置图及空气流向，包括各房间的洁净度、气流流向，压差，温度、湿度要求，人流和物流流向。 ②洁净区空调净化系统的描述及设计说明。 ③测试记录和操作规程：

a.空调设备及风管的清洗规程和记录； b.高效过滤器检漏试验和报告； c.仪器及仪表检定记录；

d.空调净化系统操作规程及控制标准。

（２）空调净化系统运行确认所需文件有： ①空调设备的运行调试报告； ②房间温度、相对湿度记录； ③房间静压差记录；

④高效过滤器风速及气流流型报告； ⑤空调调试报告；

⑥悬浮粒子和微生物的预检。 (3)洁净度的测定： 静态测试：洁净室（或洁净区）净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装， 洁净室（或洁净区）内没有生产人员的情况下进行测试。

动态测试：洁净室（或洁净区）内已处于正常生产状态下进行测试。 ２．消毒灭菌效果的验证

（１）用生物指示剂进行细菌和挑战性试验

生物指示剂菌种可选用枯草芽杆菌，在使用前要测定其初期菌数，应不少于１０

个。在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置于各被测房间内的中央地面，打开表皿，结束后，回收生物指示剂放入培养基中，在３７℃下培养，看细菌是否被杀灭，若没有细菌生长，则为合格。 （２）表面污染试验 ①棉球擦抹法

消毒结束后，可对洁净室内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先准备的生理盐水、纯化水或缓冲液润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。

（３）气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试

用甲醛或臭氧气体进行熏蒸灭菌后，保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。

二、设备验证

１．目的 设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实是否符合设计要求。 ２．预确认

设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因素有： （１）设备性能如速度、装置范围等； （２）符合ＧＭＰ要求的材质； （３）便于清洗的结构；

（４）设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度； （５）合格的供应商。 ３．安装确认

安装确认应包括计量及性能参数的确认。对进行考察的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和承受能力下能正常持续运行。其主要确认内容有： ①设备的规程是否符合设计要求； ②设备上计量仪表的准确性与精密度； ③设备的安装地点；

④设备与提供的工程服务系统是否匹配。 ４．运行确认

在完成设备安装确诊后，要根据标准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验，来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。其间主要考虑因素有以下几个方面： （1）标准操作规程的适用性。 （2）设备运行参数的波动性。 （3）仪表的可靠性。 （4）设备运行稳定性。 5．性能确认

性能确认是模拟实际生产情况进行的。它一般先进行试车，以初步确定设备的适用性，此过程中主要考虑因素有以下几个方面： （1）进一步确认运行过程中考虑的因素；