肺癌靶向新药KRAS抑制剂

从1982年科学家在人类肺癌细胞中发现KRAS基因至今的30多年时间里，医学界对KRAS基因的研究一直在持续。虽然直至目前尚未有直接针对KRAS的靶向药物上市，但研究不断有新的发现、新的突破。Antroquinonol（安卓健的有效成分）为一种临床阶段的KRAS突变靶向药物，也是法尼基转移酶抑制剂。KRAS蛋白定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，通过调控细胞的有丝分裂，对细胞增生和转移发挥重要作用。KRAS突变后，突变的癌细胞增生和转移，导致了肿瘤的形成。在此过程中，FTase（法尼基转移酶）起了关键作用。作为FTase（法尼基转移酶）抑制剂，其作用机制为抑制FTase（法尼基转移酶），从而阻止KRAS蛋白转化成活化状态。

Ras基因是常见的癌基因，包括三种：KRAS，HRAS和NRAS，大约30%的人类肿瘤细胞中出现RAS基因突变，其中KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS基因与一些肿瘤的发病机理和预后相关，主要以结直肠癌、肺癌和胰腺癌的突变率比较高。KRAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的KRAS基因高度保持一致。其中与肺癌关系最为密切的是KRAS。KRAS基因位于12号染色体上，其主要功能是编码P21蛋白，P21蛋白与GTP结合时细胞内信号转导系统开放，P21蛋白具有GTP酶活性，可水解GTP为GDP，P21转而与GDP结合而失活，细胞内信号转导系统关闭。当ras基因突变后，GTP酶减弱，水解GTP为GDP的作用受抑制，P21持续与GTP结合，细胞内信号转导系统持续开放，细胞无休止地分裂和增殖，导致细胞转化和恶变。KRAS基因突变的热点位于第1外显子的12、13位密码子和第二外显子的61位密码子，其中以12位密码子突变率最高。

Antroquinonol经美国FDA核准的I期临床试验，证实了其良好的安全性及对晚期非小细胞肺癌的初步有效性。此外，之前的研究结果发现，Antroquinonol不仅对KRAS突变有效，对KRAS野生型也有效，只是两者有比例上的差别。其Ⅱ期临床的规划将会对KRAS基因有无突变做分组研究，进一步确定其对KRAS突变及未突变患者的疗效，该试验已于2013年底启动。

对于准备进行靶向治疗的非小细胞肺癌患者，我们建议患者先进行基因检测，根据基因检测的结果选择合适的靶向药物治疗。2011年非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）中记载：EGFR和KRAS突变在肺癌患者中相互排斥；KRAS突变和EGFR-TKI内源性耐药（即原发性耐药）有关，对KRAS测序可能有助于患者选择接受TKI治疗。也就是说，KRAS突变的患者不宜接受目前市面最多的EGFR突变靶向药的治疗，否则将很可能导致TKI原发耐药。

Antroquinonol的作用机制-法尼基转移酶抑制剂于2012年底最终确定。此前，台湾国鼎生技对其做了大量研究。不断有国际及国内知名肺癌专家加入Antroquinonol的临床研究阵营，期待此新药的上市能够成为KRAS突变晚期非小细胞肺癌标准治疗方案。