Mannich反应研究进展

【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。Mannich 反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视，本文主要研究不同类型反应物的Mannich反应，介绍Ma nnich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述Mannich 反应在有机合成中的应用。介绍了它们在药物合成中的应用进展。 【关键词】 Mannich 反应 Mannich碱 活性氢缩合 胺甲基化 药物合成及应用

【正文】

一 Mannich反应概述

Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α-氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。这一缩合反应称为Mannich 反应。生成的B-氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。Ma nnich 反应也称胺甲基化反应。例如：

反应历程如下：

反应机理为：羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。 亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。产物

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曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。 二 曼尼希反应在有机合成中的应用

Mannich 反应最直接的应用是制备Ma nnich 碱( 或盐) 。Mannich 碱不稳定, 将其直接加热或通过Ho fmann 消去则得到A,

B-不饱和酮和酯, 提供了一个间接合成A, B-不饱和酮的方法。例如:

Mannich 碱上的胺基不仅可被消除, 也可被亲核碳原子及含有SH、PH、AsH 等基团的化合物取代, 而生成相应的取代物。

Mannich 碱( 或盐) 在金属催化剂作用下, 或者在LiAIH4 作用下发生还原反应, 脱去胺引入甲基或其他烃基; 也可与金属有机试剂发生加成反应。例如:

由1, 6-庚二炔得到的Mannich 碱在PhLi 作用下还可发生环化反应; 酚类化合物生成的Mannich 碱与CH2N2 反应后可失去胺而得到呋喃的衍生物。例如:

综上所述, Mannich 反应在有机合成反应中最突出的用途是以Mannich 碱( 或盐) 作为中间体, 通过消除、取代、还原加成、环化等反应来制备其它方法难以合成的化合物。

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三 曼尼希反应在药物合成上的应用

Mannich反应在药物合成方面的应用：Mannich反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视。

（一）以酮作为酸组分的Mannich反应

在反应中，以酮作为酸组分提供活泼氢的反应最为重要。α-取代亚 甲基环戊酮及其 ,Mannich碱具有较好的抗炎活性 ，结合上述化合物的结构特点合成的2-（E）-（3,5- 二叔丁基 -4-羟基亚苄基）环戊酮及其Mannich碱具有较强的抗炎活性，对二甲苯致小鼠耳肿胀有较强的抑制作用。

随着广谱抗菌素、肾上腺素和免疫抑制剂等的广泛应用，深部真菌感染疾病的发生率逐年增加。目前可用于临床的疗效好、毒副作用小的药物很少。因此，急需开发具有广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，这些化合物不但能有效地治疗感染，与其它抗真菌药物有协同作用，不产生耐药性和不良反应最小，而且对 免疫抑制的病人具有长期化学预防作用 。硫色满酮类化合物是含有硫原子的杂环化合物，有较强的抑菌活性，Mannich 碱是一类具有广泛生物活性的β-氨基酮化合物，许多Mannich碱衍生物对浅部、深部真菌都有一定的抑制活性。到目前为止，硫色满酮的Mannich碱仅报道有杀血吸虫、抗抑郁、抗α-交感

神经的作用 。第一军医大学中医系朱全红等根据硫色满酮类化合物的构效关系的研究结果，设计并合成了新的硫色满酮的Mannich碱衍生物，并对其抗真菌活性进行了初步的研究。结果表明：硫色满酮类化合物在3位引入胺甲基后，能使其抗真菌活性显著增加。体外抑菌试验表明，所有化合物均有不同程度的抑菌活性，

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