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浙江省科学技术进步奖推荐书
（2018年度）
一、项目基本情况
推荐号：
项目名称 （中文） 主要完成人员 主要完成单位 （本省第一完成单位盖章） 奖励类别：
辅助生殖子代安全性评估及遗传缺陷阻断体系建立 金帆，祁鸣，叶英辉，王丽雅，楼航英，李乐军，王宁，乐芳，刘晓贞，郑英明，崔龙，饶金鹏，严恺 浙江大学医学院附属妇产科医院 浙江大学 浙江大学医学院附属第二医院 推荐奖励等级 一等奖 推荐单位（盖章） 主题词 学科分类名称 1 2 3 辅助生殖技术；出生缺陷；植入前遗传学诊断；卵胞浆内单精子显微注射 医学-临床医学-妇产科学 代码 100211 代码 代码 所属国民经济行业 卫生和社会工作 任务来源 国家重大科学研究计划课题、国家自然科学基金项目、浙江省自然科学研究基金项目、浙江省自然科学基金重点项目 具体计划、基金的名称和编号（不超过300字） 国家重大科学研究计划课题：ART显微操作的安全性研究（2007CB948104） 国家自然科学基金项目: ART小鼠INSIG-SREBP-SCAP基因表达改变机制研究（） 国家自然科学基金项目：小鼠体外受精-胚胎移植F2代脑组织DNA甲基化修饰变化的研究（） 浙江省自然科学研究基金项目：DOP-PCR-CGH检测着床前胚胎全基因组成（300467） 浙江省自然科学基金重点项目：卵母细胞体外成熟对基因表达影响评估及其与表遗传重新编程联系研究（Z207021） 论文（篇） 授权发明专利(件) 126 专著（本） 其他知识产权(件) 8 1 直接经济效益（万元） 科技成果登记号 项目起止时间 推荐书版本：
间接经济效益（万元） 起始：2009 1页
完成：2017 如有你有帮助，请购买下载，谢谢！
二、 项目简介
主要技术内容、授权知识产权情况、技术指标、应用推广及取得的经济社会效益等（限1000字） 以体外受精－胚胎移植（IVF-ET）为代表的辅助生殖技术（ART）是当前不孕症治疗最为有效的方法，但其通过非自然人为干涉而实现，不仅存在影响胚胎正常发育可能，还可因自然选择机制的逃逸增加子代遗传病患儿出生风险。本项目在973项目课题（2007CB948104）等支持下，开展近10年的系列研究，取得了以下成果： 1、组织完成ART受孕者9446例、自然妊娠对照12303例的流行病学调查。发现ART出生低体重儿发生率显著上升，其原因为多胎妊娠和早产所致；以盆腔病变女性不孕为主因的IVF组早产率高于以男性不育因素为主因的卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）组；ICSI组死胎率和出生缺陷率较IVF和自然妊娠组有轻微但具统计学意义的上升。因此提出建议控制胚胎移植个数，降低多胎妊娠导致的低出生体重儿发生率；开展ART女性盆腔疾病积极干预，减少ART早产等围产期并发症风险；严格ICSI指征，防控ICSI过程对子代健康影响。 2、构建各类ART小鼠模型，从组织形态，生理生化，基因表达和表观遗传学修饰等评估ART各项技术对子代安全性的影响。结果发现各类ART小鼠大体解剖形态、器官组织结构、学习和生育能力与对照小鼠无显著性差异。但药物促排卵和卵子/胚胎体外培养可改变出生小鼠多器官组织部分基因的甲基化修饰和表达，此类改变多数可随小鼠的生长而纠正，部分可持续存在，并与高龄小鼠血脂生化变化和心血管疾病风险上升存在联系。故此提出合理开展ART药物促排卵，进一步优化体外培养系统，防控因过度药物刺激和配子/胚胎体外暴露引起的子代DNA甲基化修饰改变及其远期健康效应。 3、在国内率先将全基因扩增、比较基因组杂交、二代测序等前沿技术应用到植入前遗传病诊断(PGD)中，建立ART遗传咨询—突变筛查—产前和PGD技术体系，截至2017年底，建立700个家系遗传突变筛查并建立家系特异的单基因病产前和PGD诊断技术，完成300例单基因病产前诊断，PGD检测染色体异常和单基因病 878例，避免了近400个遗传病患儿出生。 项目组发表相关论文126篇，其中SCI收录论文 65篇，包括Nat Genet、 Hum Reprod、 Fertil Steril、Biol Reprod等国际权威和生殖领域TOP期刊。参与我国两部ART临床和实验室工作指南的制定，获得授权专利1项，参编著作及教材5部，主译遗传学著作3部，培养博士研究生17人，硕士研究生40人。期间金帆教授连续四年主办以“出生缺陷防控”为主题的全国继续教育培训班，每年吸引300-600的各地医疗工作者参加，并受邀指导国内多个中心助建立遗传咨询、遗传突变筛查和PGD技术体系,研究成果已在全国28家医院推广，10万余患者获益，社会效益显著。 2页
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四、第三方评价
评价结论、检测结果等（限1200字） 2011年11月20日，国家重大科学研究计划项目“胚胎操作安全性评估研究”子课题“ART显微操作的安全性研究”（课题编号：2007CB948104）课题验收专家组在听取项目组的工作总结和技术报告，审阅了相关材料，经质询讨论，形成意见如下： 该课题按照项目首席科学家和专家组意见，承担的核心任务是开展多中心ART安全性回顾性流行病学调研工作，旨在了解我国ART临床应用存在的风险。 课题实施期间，完成了我国首个标准统一、对照严格、多中心联合的ART安全性流行病学调查，ART受孕者样本数达9446、新生儿样本达12303。取得如下重要结果：ART组与对照组平均年龄几乎相同的前提下，1）ART组多胎率高对照组15倍（30.2%vs.2.0%）； 2）ART组早产率高对照组2倍（23.6%vs.10.4%）；3）ART组低出生体重儿发生率高对照组2.7倍（22.9%vs.8.5%）；4）ART组新生儿出生缺陷率为3.0%与对照组织差异无统计学意义，但ICSI致新生儿出生缺陷率以及循环系统、中枢神经系统出生缺陷率均高于对照组，差异有统计学意义；5）ART组妊娠期并发症发生率高于对照组（11.4%vs.9.7%，P<0.05）；6）ART组死胎发生率与对照组差异无统计学意义，但ICSI组死产率高于对照组；7）ART组男女性别比低于对照组。这些结果获取了我国有代表性的多个生殖医学中心ART总体水平的多胎率、早产率、死产率、妊娠期并发症率、低出生体重儿率、新生儿出生缺陷率等ART安全性指标，分析了我国ART妊娠期并发症、早产和低出生体重发生率升高原因，提出了下一步应把控制多胎、优化促排卵方案、改良体外培养和ICSI技术作为改善ART安全性的途径。 此外，利用ART临床材料，课题从遗传学、表观遗传性、基因表达、蛋白组学等多个水平，评估了ART自受精至新生儿出生的安全性，发现ART对Y染色体Y染色体AZF区、印记基因差异甲基化基因调控区，胎盘蛋白质表达谱一定的改变。通过ART小鼠模型，发现ART过程可改变卵母细胞、植入前胚胎和出生后代脑、肝脏、睾丸等组织部分基因的表达和甲基化修饰，且部分基因表达和修饰改变可传递给F2代。ART可增加小鼠出生体重，改变影响脂肪的代谢。课题实施期间，获得国家科技进步二等奖一项（2010-J-233-2-08-R01）、省部级科技进步一等奖各一项（0143026），发表SCI论文29篇，培养博士研究生10名，硕士研究生22名。 专家组认为该课题在ART安全性流行病学调查研究取得了有重要价值的基础性数据，圆满玩车管理预期目标及承担的任务，对项目总任务的完成做出来突出贡献，希望能扩大样本量和地域范围继续ART安全性评估调查和分析，以便全局性地掌握我国ART应用出现的健康风险。 3页