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铁系纳米粒子的合成及其在生物医学中的应用
作者：朱永吉 周治国 杨仕平
来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2015年第05期
摘 要：铁系纳米材料具有独特的磁学性质，在多个领域都有着广泛的应用.主要简要介绍了通过高温热解法制备的铁系纳米粒子及其在生物医学领域的应用. 关键词：铁系纳米材料； 高温热解； 生物医学
中图分类号： O 611.3 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2015）05-0547-09 0 引 言
磁性纳米颗粒既拥有一般纳米材料的特质，且具有独特的物理化学性质，在诸多领域具有广泛应用，如磁流体、催化、生物科技、核磁共振成像、靶向载药、信息存储等.这些应用要求磁性纳米粒子具有优异的分散性、均一的尺寸，稳定的化学性质和良好的生物相容性，因此研究单分散磁性纳米粒子的制备、表面修饰及对生物药物分子的吸附组装具有十分重要的意义.在过渡金属元素中，Fe元素是最普遍的，并且在地壳含量中占第四位，也与日常生活息息相关.在铁磁元素中，室温下铁纳米粒子具有最高的饱和磁化强度，并且铁是软磁材料，较低的磁各向异性使其容易在磁场中转化，当粒径小于20 nm时表现出超顺磁性行为[1]，在高磁场下可以稳定存在，铁纳米粒子以上优点使得其在生物医学、催化材料、光、磁方面得到广泛的应用.目前合成磁性纳米颗粒的方法主要包括物理法、生物法和化学共沉淀法（co-precipitation）、高温热解法（thermal decomposition）、微乳液法（microemulsion）和溶剂热法（solvothermalsynthesis）.物理球磨法制备的纳米粒子的优点是便于操作，缺点是尺寸分布较宽、制备过程耗时长；生物法的最明显的优势是生物相容性比其他制备方法要好，缺点是细菌培养困难，粒子提取过程也较为复杂，同时所得到的粒子的粒径可控范围也容易受限制；化学共沉淀法的优点是操作简单，成本较低，但是部分氧化或部分还原反应不易控制，制备的粒径分布较宽；微乳液法可以合成多种性能可控的磁性纳米颗粒，缺点是形貌的变化较大，合成产物要大量的溶剂，产物收率较低；高温分解法在制备高质量的单分散铁纳米颗粒方面有显著优越性.
1 铁系纳米粒子的合成 1.1 氧化铁纳米材料的合成
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高温热解法摒弃了铁离子参与的水解反应，转而采用金属铁有机化合物高温热解来实现磁性铁纳米晶的制备.高温热解法反应的特点是：采用高沸点的弱极性或者非极性有机溶剂作为反应的传热介质，通过分解铁前驱体的方式来制备磁性纳米铁.
1999年，美国伯克利大学的Alivisatos研究组[2]率先报道了采用热分解技术合成磁性氧化铁纳米晶.他们以高沸点的三正辛胺为溶剂溶解前驱体FeCuP3，把三辛胺加热到300℃，在剧烈搅拌下注入三正辛胺溶解的FeCuP3溶液，加热回流30 min，得到10 nm左右的Fe2O3纳米晶，如图1A所示.
2002年，Sun小组[3]用Fe（acac）3为前驱体，油酸和油胺为稳定剂，1，2-十六二醇为还原剂，在苯醚中合成了4 nm球形Fe3O4纳米粒子.并以此为种子进一步采用晶种生长的方法，得到了8、12和16 nm的单分散的Fe3O4磁性纳米粒子.此后，Peng等人[4]报道了基于金属脂肪酸盐高温热解制备Fe3O4的方法，所制备的纳米颗粒在6～50 nm范围可调（图1C包括C1，C2，C3，）.Hyeon等人[5]利用该方法发展了单分散性的磁性氧化铁纳米颗粒，如图1D所示.改变热解温度，可得到不同粒径的粒子.例如在274、287、317、330和365℃条件下分别合成了5、9、12、16及22 nm的氧化铁纳米颗粒.他们认为制备单分散性磁性氧化铁纳米颗粒的关键在于将成核与生长过程分开.这一大规模制备方法的建立，极大地鼓舞了人们进一步探索高质量铁磁性纳米晶体的应用. 1.2 Fe纳米粒子的合成
常温下铁纳米粒子具有最高的饱和磁化强度，并且铁是软磁材料，较低的磁各向异性使其可以容易地在磁场中转化，并且与氧化铁相比较在对核磁共振成像T2的弛豫时间上影响更短.当粒径小于20 nm时表现出超顺磁性行为，在高磁场下可以稳定存在，制备铁纳米材料成为科学工作者的研究热点.铁纳米粒子由于纳米尺寸效应，以及较高的比表面积与比表面能，使之在自然条件下很难存在，很容易被氧化成氧化铁，如何制备具有高的磁化强度的稳定的铁纳米粒子，成为科学工作者努力的一个方向.
Sun课题组[1]以Fe（CO）5为铁前驱体，以油胺为还原剂与表面活性剂，十八烯为溶剂，在180℃温度下，制备了核壳结构的Fe@Fe3O4纳米晶体，图2给出了材料核壳结构的TEM，用多巴胺修饰后可以运用到生物医学领域.2007年，Marzan课题组[6]采用了以油酸铁作为前驱体，在油酸钠、油酸的混合溶液中，以角鲨烯作为还原剂在320 ℃的温度下热解2 h，得到了含有30% 的正方形的铁/铁氧化物核壳纳米粒子的产物，但是得到的产物饱和磁化率较低，只有40 emu/g；同年，Sabino团队[7]也是以Fe（CO）5为前驱体，合成了Fe/Fe2O3纳米颗粒合成T1/T2双模式造影剂，具有一定的双模式造影效果；2011年，Sun课题组[8]又在原来的方法上，将油胺与十八烯的混合液中加入了盐酸十六胺作为晶化剂，得到了13 nm左右的体心立方Fe/Fe3O4核壳纳米粒子，其饱和磁化率高达200 emu/g，为以后的T2核磁造影成像、磁靶向定位等应用提供了材料基础.2012年，Richard 等[9]以有机金属铁夹心化合物Fe（C2H5）（C6H7）为前驱体，在油胺中110℃的条件下加热3 d，得到了（14.2±1.8）nm 的Fe/Fe3O4核壳纳米材料，其饱和磁化率达到了120 emu/g，并与相同尺寸的Fe3O4纳米颗粒进
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行T2核磁成像能力的比较，其T2成像能力远高于同尺寸的Fe3O4纳米颗粒.同年，Tan等[10]以Fe/Fe3O4核壳纳米材料作为材料，外包磷脂大分子，进行了T2核磁造影成像的应用实验. 图2 A：核壳结构的Fe@Fe3O4的透射电镜照片； B：多巴胺的分子结构式； C：纳米粒子分散在PBS溶液中的透射电镜照片 2 Fe系纳米粒子在生物医学中的应用
纳米材料在生物医学领域的应用主要包含磁共振成像.靶向热疗、磁热疗、药物输送和生物传感器，下面对这几方面的应用做简单的介绍. 2.1 磁共振成像
磁共振成像能够对生物内脏器官进行快速无损检测，是目前肿瘤早期诊断最有效的方法之一.具有超顺磁性的纳米粒子可增强病变组织与正常组织图像之间的对比度，从而提高 MRI 的灵敏度和选择性.利用磁性纳米材料进行磁性共振成像具有多方面的优势[11].
氧化铁纳米粒子，应用于磁共振成像已有20多年的历史了.超顺磁性氧化铁（SPIO，粒径小于30 nm）纳米粒子被网状内皮组织吸收，在肝、脾、骨髓等组织和器官处富集，会大大缩短T2弛豫时间.SPIO作为T2造影剂的典型代表，已经临床多年，如Feridex IV、Resovist、Lumirem可以进行肝脏造影、追踪成像等[12].相同情况下，粒径越大的磁性纳米粒子的磁矩就越大，成像效果就越明显.为了增加造影剂的T2弛豫率，还可以通过自组装或有机物包覆等手段将多个 SPIO 装载到一个纳米粒子中.Monty 等[13]将多个 SPIO 和药物载入介孔硅中，既提高了T2加权成像的灵敏性同时达到了药载的目的.Gao等人[14]利用双嵌段共聚物负载 SPIO 粒子，SPIO 负载量越大，T2弛豫率越高（471 m·L·mol-1·S-1），MRI灵敏度也就越高.2013年Gao等[15]通过增大了SPIO纳米材料的有效半径，引起其形貌结构的变化，显著地增大了造影剂的r2.他们主要通过高温热解合成出八角形的SPIO纳米材料，不仅丰富了Fe系磁性纳米粒子的形貌，而且提高了SPIO的弛豫率（679.3 m·L·mol-1·S-1）.图3详细比较了八角形结构的SPIO与球形结构的SPIO性质的不同.Richard团队[16]制备了具有核壳结构的Fe@Fe3O4纳米材料，这种核壳结构的纳米材料的弛豫率可以达到324 m·L·mol-1·S-1，图4为以此种纳米材料为T2造影剂的小鼠活体核磁共振成像效果图，从图4中可以得到，单一的Fe3O4与核壳结构的Fe@Fe3O4在注射后，相同的条件下，核壳结构的Fe@Fe3O4纳米材料具有更明显的造影效果.
2.2 光热力学疗法
1866年有人报道了1例面部肉瘤患者，在感染丹毒后，经过持续数日的高温后，面部肿瘤逐渐缩小，2年后肿瘤完全消失，患者存活.自此以后，人们开始了热疗对肿瘤治疗的漫长研究，并取得了可观的效果.目前，热疗对肿瘤的治疗主要集中在浅表肿瘤方面，包括：乳腺癌、乳腺术后的胸壁侵犯、恶性黑色素瘤及部分软组织肉瘤等.Wu等[17]报道利用一种特殊的