意大利肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）
曹海霞 译，范建高 审校（上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科，上海 200092）
本文报道了意大利肝病学会（Italian Association for the Study of the Liver，AISF）关于非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的临床诊治及相关研究工作的指南。非酒精性脂肪性肝病的流行病学包括：年龄、性别、种族。一般而言，非酒精性脂肪性肝病的患病率为25%，发病率为每年每一百人中有2例新发病例。在普通人群中2%～3%的个体会患有非酒精性脂肪性肝炎。尽管非复合性的脂肪变性常常是一个良性的过程，但是非酒精性脂肪性肝炎患者的生存期会缩短，主要原因是由于血管的疾病及肝脏方面的因素。除此之外，脂肪变性可加速丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）自然感染史。非酒精性脂肪性肝病常常为无症状的患者，由于体检时发现肝酶异常或（和）超声检查发现脂肪肝。每个病人都应询问病史，进行完整的体格检查，寻找肝损的原因，同时查肝功能、血脂、胰岛素敏感性实验。另外，需要排除隐源性酗酒。超声学检查是首选的影像学技术。肝活检，作为非酒精性脂肪肝的诊断和预后的金标准，是一项侵入性的检查，病理的结果不会对大多数病例的治疗产生影响，但是可以提供相关预后的信息。纤维化的评估，特定的实验室参数及瞬时弹性成像可以减少非酒精性脂肪肝病人行肝活检的次数。行为疗法中的饮食控制及体育锻炼，可以改善非酒精性脂肪肝的预后。非酒精性脂肪肝应该排除糖尿病及代谢综合征。非酒精性脂肪性肝炎的患者应该定期进行评估心血管危险因素及肝脏疾病的进展情况；非酒精性脂肪肝炎及肝硬化的患者应进行早期肝癌的评估。
非酒精性脂肪肝是影响公众健康的一系列相关疾病，包括：单纯的脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎伴或不伴肝硬化及肝癌。它代表了一般人群中的大多数慢性肝脏疾病，由于老龄化的到来，慢性肝病其他主要病因的控制及肥胖、糖尿病的增加，预计未来其发病率会增加。从健康资源的角度考虑，5年随访的结果提示NAFLD患者要花费高于26%的健康护理费用，包括直接及间接的花费。从临床医学的角度看，NAFLD与肝硬化、肝功能衰竭相关，以及和一小部分肝癌。
这里有3份已经发表的综述或指南，但是没有一份具有循证学的依据。近来，中国肝病学会公布了NAFLD的诊治指南。AISF要求专家委员概述NAFLD临床方面的诊治共识。这个意见书，可供临床医生使用，是以循证医学为基础的共识biao1，在个别病例中可做调整。NAFLD的发病机理，许多综述都已详细的讲解，本共识意见就不再讨论。
本指南包括10项内容：（1）背景及方法学；（2）流行病学、发病率及自然病程；（3）NAFLD、HCV、及代谢综合症；（4）诊断；（5）与酒精性肝病的鉴别诊断；（6）治疗；（7）随访；（8）预防；（9）NAFLD和原位肝移植10未来的研究方向
1 方法学
该指南是英文版本的，包含了大量的文献资料，意大利语版本的指南可以在AISF网上下载（http://www.webaisf.org）。AISF安排意大利的学者及专家起草NAFLD诊治指南。我们复习了很多相关文献，按证据分级水平进行分类。然后每个委员负责特定的章节，最后经所有委员的修改及一致通过。因此，该指南是AISF官方关于NAFLD的意见书。证据级别从I到VI，推荐程度为A到E。若没有明确的依据存在，指南按照专家委员会的共识意见。
2 流行病学、发病率及自然史
2.1 NAFLD的流行病学 西方国家包括意大利，一般人群NAFLD的患病率约25%。患病
率因年龄、性别及种族而各不相同bia2。（证据I级）
非酒精性脂肪性肝炎（nonalcohlic steatohepatitis，NASH）在美国偏瘦人群中的患病率为2.7%，丙肝的患病率也是同样的数据。（II～III级证据）
将近50%的NAFLD患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）是正常的，故ALT的升高不能区分NAFLD及正常的肝脏，亦不能区分NAFLD及酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease，AFLD）。研究显示，正常的ALT值不能排除NASH及肝纤维化。（I级证据）
2.2 NAFLD/NASH发病率 在普通意大利人群中脂肪肝的发病率为每年100人中有2例。日本研究所选用人群追踪的发病率为每年100人中有10例。（II级证据）
2.3自然史 长期随访研究发现，单纯脂肪肝与过多的死亡率无关，非酒精性肝炎的患者生存期会缩短。近期的相关研究结果表明，肝病患者中，晚期由于肝脏疾病相关所致死亡者（晚期肝衰竭，门脉高压的并发症，干细胞肝癌），更容易患心血管疾病，可导致死亡率的增加。中年人可能危险性更高。非复合性脂肪肝或非酒精性脂肪肝炎的患者可能更容易发生代谢综合征或代谢综合征中的几个组分：尤其是2型糖尿病及空腹血糖受损。（证据II级）
3 NAFLD，丙型病毒性肝炎，代谢综合症
平均约55%的丙肝患者中存在NAFLD。
脂肪肝的患病率及脂肪肝的程度因病毒功能（基因型）及宿主因素而异。
基因3型容易发生脂肪变性。基因1型中，脂肪变性与代谢综合症相关如胰岛素抵抗、身高体重指数（body mass index，BMI）的增加及内脏肥胖、种族差异。宿主的遗传学特征也会增加慢性丙肝患者脂肪变性的危险性。（证据I-III）
尽管在NAFLD及丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）合并脂肪肝患者中约70%存在胰岛素抵抗，但是相关的研究显示，代谢综合症患者在NAFLD患者中的发病率更高（41%～52%），而HCV合并脂肪肝患者中的发病率仅为4.4%～25%。（证据III级）
回顾性及前瞻性研究均显示，若不考虑基因分型，HCV合并肝脏脂肪变性是纤维化进展的一个危险因素。此外，脂肪变性是丙肝患者（伴或不伴肝硬化）发展为肝癌的一个危险因素。（证据III级）
HCV合并脂肪肝患者对干扰素的治疗效果较差（Peg-IFN），可影响利巴韦林在基因1型患者中的治疗效果，可增加基因2、3型患者的复发率。在较高BMI及胰岛素抵抗患者中，Peg-IFN及利巴韦林的治疗效果较差。在丙肝患者中，BMI及胰岛素抵抗是脂肪变性及纤维化的危险因素。因此，减重及减轻胰岛素抵抗是慢性丙肝治疗过程中的重要策略。（证据III级，推荐程度A）
4 诊断
鉴于实用性的原因，我们首先讨论NAFLD的临床诊断标准，然后是临床-实验室标准，最后是影像学及侵入性的检查技术。（Fig2）
4.1 临床标准 诊断为NAFLD的病人常常是一些无症状的患者，常规检查发现转氨酶升高和（或）谷氨酰转肽酶升高，和（或）查腹部超声时发现。ALT的正常上限因参考值不同及技术原因，所以不同的实验室及检测方法各不相同。ALT值在普通人群中的分布应该是偏态分布的，受很多因素的影响：男性，肥胖，代谢综合症的不同组分。目前大家一致认为，现在临床使用的ALT的参考值掩盖了肝病的实际发病率，因为目前的证据表明正常的ALT的上限值太高，应该降低25%～30%，最佳的ALT上限值应该为男性30 U/L，女性20 U/L。
NAFLD患者通常是无症状的。很多病人会有肝脏增大，但脾大很少见。（证据I级） 4.2 临床-实验室评估 每个病人都应询问完整的个人史及家族史，这些数据可以反应及评估NAFLD的危险因素，饮酒量及生活方式。年轻女性，月经周期的改变及多毛症提示多囊卵巢综合症，其与NAFLD有很大的关系。每个病人都应进行完整的体格检查，包括升高，
体重，腹围，腰臀比及主动脉压。（推荐程度A）
表3：罗列病史、查体及实验室检查中的一些特定指标。这些检查包括筛查慢性肝病的原因[乙肝病毒表面抗原(HbsAg)，HCV-Ab，免疫学指标等]、肝功能检查、代谢指标等。（推荐程度A）
评估胰岛素抵抗或敏感性需要进行以下检查：葡萄糖钳夹，HOMA指数，口服敏感性指数（OGIS），空腹血糖及胰岛素。空腹血糖及胰岛素，HOMA指数及OGIS临床上较常用。 4.3 纤维化的实验室指标 为了减少疑似NAFLD患者行肝活检检查，临床医生需要依靠非侵入性的有关纤维化的生化学检查进行综合评估。但是，这些检查很多实验室不能开展，所以亦不能广泛应用。因此，这些替代性的检查也不能减少临床工作中肝活检的必要性。（证据VI级，推荐程度C-D）
目前已有研究探索激素水平的检测及基因型的检测，在NAFLD诊断中的作用。 这些研究可以帮助我们了解NAFLD的发病机制，在这些技术应用于临床实践之前但是仍需进一步深入探讨。（证据VI级，推荐程度C-D）
4.4 纤维化临床评分 为了避免NAFLD患者行肝穿刺活检，临床医生总结了NAFLD纤维化的指数，详见表4。
NAFLD患者行肝活检时应考虑这些指数尤其是NAFLD纤维化评分。（证据I-II级，推荐程度A-B）
4.5 影像学的研究
4.5.1 超声 肝脏超声检查的优点包括：安全，低成本，可重复性。基于这些特点，超声检查是临床诊断或流行病学研究中首选的检查技术。（证据I级，推荐程度A）
超声检查的不足：敏感性较低（不能探测较轻微的脂肪变性），准确性较低（尤其是肥胖的患者），不能区分单纯性脂肪肝是NASH引起还是操作者相关的。行超声检查时，肝脏脂肪变性的信号显示为高回声改变，后场回声减弱和（或）存在跳跃区域。当脂肪变性大于等于20%～30%时才有这些特点。（证据III级，推荐程度B-C）
4.5.2 电子计算机X射线断层扫描技术（computed tomography，CT）检查 CT可以评估肝/脾比值，该值病理学水平的脂肪变性的程度密切相关。NASH患者与单纯脂肪肝患者相比，具有较大的肝脏跨度及尾至右瓣比值增加。因为CT扫描具有辐射性，故不推荐使用，尤其是一些小儿患者及随访研究中。（证据III级，推荐程度D）
4.5.3 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 尽管MRI是检测脂肪肝最快速及最准确的方法之一，但是该检查较昂贵。另外，许多的MRI检查室没有相关的软件。MRI弹性成像技术，是评估肝脏硬度的一项新技术，目前还没有用于检测NAFLD。在未来的研究中，MRI在检测NAFLD患者的自然史及了解治疗效果方面，将是一项很有用的工具。（证据III级，推荐程度B）
4.6 FIBROSCAN 瞬时弹性成像技术检测的肝脏硬度与NASH患者的纤维化程度密切相关。但是，弹性成像技术受以下因素的影响：ALT的升高，脂肪变性，及腹部肥胖所致的技术性问题。（证据III级，推荐程度B）
4.7 肝活检 肝活检是NAFLD诊断及预后的金标准。尽管它是一项侵入性的检查，有不可避免的危险因素，同时也不改变治疗策略，但是，仍是一个不可替代的诊断工具，用于区分NASH与NAFLD，可以用于评估肝脏疾病的预后。（证据VI级，推荐程度B）
Brunt等已对NAFLD及NASH的病理学结果进行分级的评分，Kleiner等在此基础上进行了修订。NAFLD患者最终肝活检的结果还与病理医生的评估标准的可变性及肝脏本身的异质性有关。（证据II-III级，推荐程度B）
5 与酒精性脂肪肝的鉴别诊断
表格5罗列了非酒精性脂肪性肝病的一系列病因及发病机制。临床工作中，NAFLD比