教案（理论）
章节名称 第五章 消化系统药物
第 15 课次 总 32 课次 教学时数 2 授课教师
【教学目的与要求】
1．熟悉抗溃疡药的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物的作用靶点。
【教学方法】 理论讲授 课件教学 问答法
【参考资料】
《药物化学》 主编：尤启东 人民卫生出版社 《药物化学》课件 【重点与难点】
重点：西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑的命名、理化性质、合成。 难点：西咪替丁的构效关系。 【教学过程设计】
提出问题 2分钟 导入新课3分钟 展示目标 1分钟 课堂讲授 85分钟 课堂小结7分钟 布置作业2分钟 【教学内容纲要】
第一节 抗溃疡药 Anti－ulcer Agents
一．H2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
NNHSHNHNNCN
Cimetidine 是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂，其化学结构有咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。20世纪60年代在发现胃壁里存在促进胃酸分泌的组胺H2受体后，就试图得到拮抗H2受体的抗胃溃疡的新药。因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造开始。保留咪唑还，改变侧链取代。在找齐合成的200多个组胺衍生物中发现侧链端
α
基胍的类似物N－脒基组胺有拮抗H2受体的作用。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链
α
增长为四个碳原子得到咪丁硫脲，比N－脒基组胺拮抗作用强100倍，选择性耗，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。
为了得到口服活性高的H2受体拮抗剂，研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和2个不带电荷[1，4]和[1，5]互变异构体见图5－3。各化学质点的相应比例受环上取代基的影响。咪丁硫脲的主要质点是阳离子，[1,4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1,4]互变异构体。两者占优势的质点各不相同。研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要为[1，4]互变异构体，即与组胺相同侧拮抗作用可能增强。为进一步研究明确了方向：通过改变环上取代基，增加[1，4]互变异构体的量。
1
将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上一个供电子的甲基得到甲硫咪脲。在生理pH条件下其[1，4]异构体占优势。体外试验结果拮抗活性比咪丁硫脲强8～9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用也强5倍。但在初步临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。据分析可能与甲咪硫脲分子中存在硫脲基有关。后来用硫脲的电子等排体胍的强盗窝替换硫脲基，因碱性强，易解离，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了极性，使阳离子减少，得到西咪替丁。
西咪替丁用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发，对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。
本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。
盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride
NOSHNHNHClNO2
用呋喃环代替了西咪替丁的咪唑环，成了第二个上市（1983年）的H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用比西咪替丁效，无抗雄激素的副作用。 二．质子泵抑制剂
奥美拉唑 Omeprazole
ONNHONO
奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化为螺环中间体、次磺酸和
＋＋
次磺酰胺形式，见课本图5－4。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢产物，与H/K－ATP酶上的巯基作
＋＋
用，形成二硫键的共价结合，使H/K－ATP酶失活，产生抑制作用。事实上奥美拉唑是次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不能吸收，不能作为药物应用。而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并有使其活化的机制。这是奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。
【课后思考题】
简答题：1.简述西咪替丁的构效关系。
2.写出西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑的化学结构式并命名。 【课后小结】
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