β-环糊精衍生物的研究进展
摘要 环糊精所具有的结构赋予环糊精独特的超分子效应，使得它在许多领域有着非常有前景的应用。β-环糊精及其衍生物具有适宜的空腔尺寸大小，使得它成为研究的最多的环糊精种类。本文综合整理了近几年来国内外的β-环糊精衍生物，对环糊精的衍生物以及形成的包合物结构进行了概括性描述，对β环糊精的应用前景进行了展望。
关键词 β-环糊精；化学改性；衍生物；主客体包合作用
中图分类号 O636 文献标识码 A 文章编号 1673-9671-(2012)052-0200-02
环糊精是由芽孢杆菌属所产生的葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的一类环状低聚糖，其最显著的分子特征是具有一个外环亲水、内环疏水并有一定尺寸的立体手型空腔结构，可以包合各种小分子。由Villiers在1891年在软化芽孢杆菌作用后的淀粉中首次发现，并在1903年由Schardinger首先分离出两种结晶体，分别命名为α-环糊精（α-cyclodextrin）和β-环糊精（β-cyclodextrin）。随后经过后续科研工作者的研究，逐渐确定了环糊精的结构为环状葡萄糖单元。
环糊精的结构是由D-吡喃型葡葡萄糖单元通过α-(1-4)-糖苷键连接而成的一类环状低聚麦芽糖，根据环中葡萄糖单元的分子数目不同可以分为α-，β-，γ-以及更大的环状糊精。对于所有的环糊精种类，β-环糊精由于其适宜的空腔尺寸和无毒的特性使得它更容易包合各种有机小分子尤其是对药品的包合；然而，在各类环糊精的水溶性比较中，β环糊精最低，几乎不溶于水，这使得β-环糊精的应用受到了局限。对于β-环糊精的难溶性解释是在其环状结构中一个吡喃葡萄糖单元的C2-羟基能够与相邻吡喃葡萄糖单元的C3-羟基形成氢键，因而在环糊精分子内，这些氢键就形成了一个完整的环形全氢键带，使得环糊精成为一个刚性结构。这样的结构使得β-环糊精在水中的溶解度相比其他环糊精最小，对β环糊精进行改性的一个重要的目的就是提高它在水中的溶解度。
1 β-环糊精衍生物以及与客体分子的包合作用 1.1 β-环糊精衍生物 1.1.1 分支环糊精
在原有的环糊精侧链上通过化学法或者酶处理引入单糖或者低聚糖，可以得到分支环糊精。分支环糊精作为环糊精的改性衍生物一种，与其它环糊精衍生物相比，不仅具有环糊精衍生物所具有的溶解性和稳定作用较高的特性，同时由于它主要通过酶法工艺制备，在食品和医药领域有着更高的安全性，并且它的溶血性更低。麦芽糖基环糊精是采用普鲁兰酶或者异淀粉酶作用于高浓度的环糊精或者麦芽糖，通过逆向反应来制得最终产物，并且已经实现了工业化生产。葡萄糖基环糊精是葡萄糖以α-（1-6）糖苷键结合到母体环糊精吡喃糖单元C-6位的均单分子CD，同麦芽糖基环糊精一样利用普鲁兰酶进行逆向合成。其它的分支环糊精还有半乳糖环糊精，甘露糖环糊精等。这四种支链环糊精的生成反应热力学过程遵循同一机理，崔波等对其进行分析，并提出了按照线性升温时，反应的活化能可以用外推法计算求得：
logβ=[log-log(α)-2.315]-0.4567
上式中β是升温速率，α转化率。
王少杰等以麦芽糖和β环糊精作为底物，用耐酸耐热的普鲁兰芽孢杆菌产生
的普鲁兰酶逆向合成了Mal-β-CD，并指出在一定时间和酶的浓度下pH为4.0，温度处于60℃-70℃，底物浓度0.75左右时，所得到的转化率最高。采用逆向法合成支链环糊精时控制好副产物的浓度如水等，可以使化学平衡向正反应方向移动。在分离纯化过程可以用色谱技术，纳滤膜技术，活性炭物理吸附等手段将支链环糊精分离纯化。
1.1.2 环糊精的化学衍生物
环糊精的空腔结构可以使它作为结合底物或者客体分子的位点，然而它的难溶性能使得它在构筑超分子和超分子聚集体方面性能不如其他的主体比如冠醚类化合物，对环糊精的化学修饰通常是在环糊精侧位羟基上进行化学改性生成各种衍生物如醚类，酯类等，或者通过化学键的断裂破坏环糊精中的C-C键或者是C-O键，以期达到破坏分子内的氢键，起到增加溶解度的效果。
羟丙基环糊精是研究的最多的一类材料，因为它能够破坏
β-环糊精的分子内氢键，而且已经在临床实验上被证实无毒副作用，美国食品和药品管理局已经批准HP-β-CD在食品和医药中的应用。制备羟丙基环糊精的常用方法是在碱性条件下环糊精与环氧乙烷发生缩合作用。袁超等曾选取反应时间，温度以及透析时间三个方面对HP-β-CD做单因素试验，以取代度和产率为指标进行分析，发现随着反应时间增长，取代度增加，透析时间不改变取代度，但是能够改变产率。
环糊精聚合物（cyclodextrin polymer）是指具有多个环糊精单元的聚合物，由于在聚合过程中形成的多个支化点所产生的立体网络结构，使得它在超分子化学方面由于具有收敛的结合位点而得到了广泛应用。黄怡等将环糊精与整代树状大分子PAMAM外围的端氨基进行修饰，同时以乳酸左氧氟沙星为模型分子，利用荧光法研究发现树枝状高分子在不同代数和不同环糊精含量情况下对LFL（左氧氟沙星）的增敏率有着重要的影响。王竞等1通过将过量的甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）与环糊精单体作用制得多取代含环糊精的轻度交联或者高度支化聚合物，并在碱性水溶液中进行与PtBA-ADA的自主装，获得了具有规整层次结构的聚集粒子。Xiao等将环糊精用一步法接枝到壳聚糖上，并研究了其对嘧啶类和苷酸类因素的影响研究，预示了环糊精聚合物在生物遗传密码上的应用。
1.2 环糊精衍生物的客体包合作用
随着许多种化学修饰的环糊精被合成出来，环糊精以及其衍生物对客体分子的识别能力和选择性都有所提高，影响到超分子作用的因素包括环糊精与客体分子之间的尺寸匹配与结构互补，所以环糊精分子的识别与自主装是环糊精衍生物主客体化学研究的一个新方向，比如利用环糊精构造轮烷和多轮烷高分子等。环糊精空腔类型不同而形成不同包合物的晶体结构可以借鉴在现代主客体化学中的相关理论。根据主体与客体之间相对应的拓扑关系将主体化合物分为两种类型：cavitand和clathrand。cavitand是一种具有分子内空穴的主体，这个能够与客体键合的空穴不随主体分子所处状态的改变而改变，而clathrand是一种具有分子外空穴的主体，该空穴实质上是由两个或者多个主体分子的间隙形成的，所以只有当这种分子处于固体状态时才存在。
环糊精空腔尺寸对形成包合物的结构有着重要影响，主客体之间的相对尺寸匹配状况决定了主客体形成超分子的结构，相对分子数比，从而影响到超分子在溶液中的形态以及晶体学参数。Y.Zhao等研究通过芳香二元胺与β环糊精的桥连接对胆酸盐、甘氨胆酸盐的主体包合作用，发现由于环糊精二聚物的预组织性
使得桥连环糊精对这些化合物的作用力显著增强3。环糊精的包合过程以及包合物的稳定性与环糊精空腔尺寸以及客体大小的匹配程度，客体分子的几何形状，极性与电荷，溶解体系有关，可以用包合平衡常数来表征环糊精与客体分子结合的稳定性。Li等研究了二氯苯酚（2,4-dichlorophenol）被环糊精水溶液中包合作用因素的影响指出2,4-DCP浓度、反应时间、pH值都可以影响到二氯苯酚在水中的增溶度，而且二氯苯酚与环糊精摩尔比为1:1和1:2之间都可以形成稳定的包合物，并提出了最终包合物的假想分子
模型。
2 环糊精的应用简述
在分析化学中外消旋体的分离有着重要意义，如含有手性中心的药物，其异构体通常具有极为相近的理化性质，但药理作用却存在着差异，往往一种立体异构体有药效而它的镜像分子却药效很小，或完全没有药效甚至具有副作用。有人用核磁氢谱检测被β-环糊精经包合作用的两种旋光异构体氟伐他汀钠（Fluvastatin Sodium），发现只有氟取代的芳香环能够在核磁氢谱上显示出相关的峰。这表明在一定条件下β环糊精具有选择性包合，可以利用这一性质来纯化药物，提高药物的有效浓度。
β-环糊精衍生物的包合物在医药领域可以起到一定的靶向给药作用。将亲脂类客体分子包埋后，可以增加客体在水中的溶解度，当包合物保持溶解状态并运行至亲脂性的细胞膜附近时，处于高度解离状态的客体分子对细胞有强亲和力并被吸收，载体β-环糊精衍生物被留在液相。经过β环糊精包合的药物比如新诺明、丙硫咪唑在水溶液中的溶解性能大幅度提高，国外有人对β环糊精对固醇类物质进行包合研究，发现经β环糊精包合的固醇类物质有更高的几率能够与酶接触从而产生生物活性。
环糊精可以包埋许多有机物以及无机物，作为品质改良剂、稳定剂、药物的载体、吸附剂等。食品中的调味香料在加工储藏过程中容易挥发或者易受空气、日光氧化的损失，利用β环糊精形成包合物之后可以显著缓解挥发性，能够长期储存。Y.X.Bai等在控制pH5.0下，以二烯丙基二硫加入用质量分数为0.12的羟丙基环糊精对大蒜油进行包埋，发现大蒜油的溶解平衡常数提高数倍。肖若蕾等8通过考察茜草双酯与β环糊精以及羟丙基β环糊精的包合现象并用紫外分光光度计进行表征发现茜草能和两种环糊精形成1:1的可溶性化合物，极大提高了茜草双酯的溶解度。
注：在写本篇论文过程中，两位作者所做工作相当。 参考文献
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