血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与 治疗原则(修订版) 诊断标准
一、定义
侵袭性真菌感染(IFI)系指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。由于IFI的诊断标准一直存在争议，中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，并参照欧洲癌症研究和治疗组织／侵袭性真菌感染协作组(EORTC／IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准[1] ，对我国IFI的诊断标准达成共识[2] ，认为血液病／恶性肿瘤及造血干细胞移植患者IFI的诊断应参考宿主因素，并结合临床症状与体征(临床标准)和相关实验室检查(微生物标准)进行分层诊断，分别为确诊、临床诊断及拟诊，其各自标准如下。
二、确诊IFI
(一)深部组织感染
1．霉菌：相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿)，在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。 2．酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、鼻窦和黏膜组织)，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
3．肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
(二)真菌血症
血液真菌培养呈霉菌、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
三、临床诊断IFI
至少符合1项宿主因素(见附录1)，且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)。临床标准(见附录2)和1项微生物学标准(见附录3)。
附录1：宿主因素：(1)中性粒细胞减少：中性粒细胞计数<0．5×109／L，且持续10 d以上。(2)体温>38℃ 或<36℃，且存在下列任何1种易感因素：① 之前60 d内出现过长期中性粒细胞减少(10 d以上)；②之前30 d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂；③ 侵袭性真菌感染病史；④患者同时患有艾滋病；⑤ 存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥长期使用类固醇激素(3周以上)。
附录2：临床标准：分为主要标准和次要标准。(1)下呼吸道感染：主要标准：CT检出以下任何1种渗出征象：光晕
征；新月形空气征；实变区域内出现空腔。次要标准：下呼吸道感染症状(咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困难等)。(2)鼻及鼻窦感染：主要标准：影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀，或感染突人邻近部位及颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准：① 上呼吸道症状(流涕，鼻塞等)；② 鼻溃疡、鼻黏膜结痂、鼻出血；③眶周肿胀；④上颌窦压痛；⑤硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。(3)中枢神经系统感染：主要标准：影像学检查提示中枢神经系统感染(从
鼻窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎、颅内脓肿或梗死等)。次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞)：① 局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等)；②精神改变；③脑膜刺激征象；④ 脑脊液生化检查和细胞计数异常。(4)持续发热超过96 h，合理的广谱抗生素治疗无效，为临床次要标准。
附录3：微生物学标准：(1)痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性；(2)鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈真菌阳性；(3)痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查，发现曲霉菌或隐球菌；(4)支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性；(5)血液、脑脊液呈隐球菌抗原阳性；(6)无菌体液中，经直接镜检或细胞学检查，发现除隐球菌外的其他真菌；(7)未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性；(8)未留置尿管的情况下，尿检见念珠菌管型；(9)血培养呈酵母菌阳性；(1O)肺部异常，与下呼吸道感染相关的标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)却无法培养出任何致病细菌。
四、拟诊IFI
至少符合1项宿主因素(见附录1)，且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)。临床标准(见附录2)或1项微生物学标准(见附录3)。 治疗原则
与IFI的分层诊断相对应，IFI的治疗也分层为：预防治疗、经验治疗(拟诊治疗)、临床诊断治疗和确诊后治疗。依
据使用药物的多少，也可分为单药治疗与联合治疗。
一、预防治疗
指在IFI的高危患者中，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生。适合进行预防治疗的患者群包括：接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量糖皮质激素的患者、淋巴瘤接受
利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者以及重症再生障碍性贫血(再障)患者等。预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如造血干细胞移植后患者造血重建后、重症再障患者白细胞恢复2．0×109／L以上，可终止预防。预防治疗阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑，而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。
推荐预防治疗药物：伊曲康唑、氟康唑。
二、经验治疗(拟诊治疗)
IFI的临床表现无特殊性，病原体的检出需要一定时间，难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡，因此经验治疗显得尤其重要。经验治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7 d无效者，或者起初有效但3～7 d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。
经验治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物，如伊曲康唑、伏立康唑、卡伯白芬净及两性霉素B。由于近年来血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的IFI中，曲霉菌和非白念珠菌感染
的发生率明显增高，而白念珠菌感染则有所下降，氟康唑已不适合作为经验性治疗药物，而应综合考虑药物价值／效能比及患者的具体情况选择药物。推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净。
三、临床诊断治疗(抢先治疗)
临床诊断治疗是指针对临床诊断IFI患者的治疗，这主要得益于真菌实验室诊断技术的完善和普及，尤其是高分辨cT及半乳甘露聚糖／(1，3)-B-D-葡聚糖(GM／G)试验的广泛应用，多数学者认为抢先治疗较经验性治疗更为合理、有效，应大力提倡推广。其药物应依据推测的可能致病菌，综合药物价值／效能比及病人的具体情况选择。在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。
推荐临床诊断治疗药物：应根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和卡泊芬 净。
四、确诊后治疗
指针对确诊IFI的患者进行的治疗。由于确诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值／效能比及病人的具体情况选择用药。具体治疗可参考附录中疾病各论。
五、联合治疗
一般IFI多采用单药治疗，而近年来由于：(1)单药标准治疗失败或不能耐受，(2)多部位、多株耐药真菌感染的增多，(3)为扩大经验性治疗中抗真菌谱的覆盖范围并增强疗效，联合治疗方案的应用也逐渐增多。较为可能的方案有两性霉素B与5-氟胞嘧啶或棘白菌素类的联合、唑类与棘白菌素类的联合，而对于两性霉素B与唑类的联合则存在异议。由于目前联合治疗多基于体外和动物试验，且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定、疗程的不确定以及适应指征的不确定等。 目前对IFI疗程尚无统一标准，一般应抗真菌感染至症状、体征消失；对于真菌血症患者，一般治疗大约2～3周；对
于临床诊断／确诊IFI患者常需3—6个月。
附录4：IFI的治疗药物简述
1．两性霉素B：多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌。(1)适应证：可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及临床诊断IFI的治疗以及IFI患者的经验治疗。(2)药代动力学：几乎
不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，血浆半衰期为24 h，肾脏清除很慢。(3)用
法与用量：静脉给药，每天0．5～1．0 mg／kg。(4)注意事项：传统两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B在输液中的反应。两性霉素B脂质体：抗真菌谱同上，采用脂质体技术制备，价格较昂贵。(1)适应证：IFI的经验及确诊后治疗；无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B制剂的患者。(2)药代动力学：非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为100～150 h，且不同的脂质体生物利用度差异很大，选择时要注意区别。(3)用法与用量：起始剂量为每天1 mg／kg，经验治疗的推荐剂量为每天3 mg／kg，确诊治疗为每天3 mg／kg或5 mg／kg，静脉输注的时间应不少于1 h。