地西他滨5天方案治疗成人骨髓增生异常综合症
多中心临床研究：门诊患者治疗的剂量选择试验（ADOPT）
David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen, and Hagop Kantarjian
摘要
目的
地西他滨是一种以DNA为靶点的低甲基化药物，已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS），给药方案为3天内每8小时静脉输注（IV）15 mg/m2。本研究目的是基于门诊患者评估5天给药方案的有效性和安全性。 受试者和方法
受试者每四周内连续5天每天IV输注地西他滨20 mg/m2。适宜的入选受试者是年龄≥18周岁，患有任何French-American-British（FAB）亚型的MDS（原发或继发）且国际预后积分系统（IPSS）评分≥0.5的者。主要终点是根据国际工作组（IWG2006）确定的总体缓解率（ORR）；次要终点包括细胞遗传学缓解率，血液学改善（HI），缓解持续时间，生存率和安全性。 结果
99例受试者参加研究；ORR为32%（17例完全缓解[CR]和15例骨髓CR[mCRs]），总体改善率为51%，包括18%HI。在所有FAB亚型和IPSS风险分型中观察到的缓解率相似。在获得改善的受试者中，82%在第二个疗程后期出现缓解。在33例评估为获得细胞遗传学缓解的受试者中，17例（52%）获得细胞遗传学完全缓解（n=11）或部分缓解（n=6）。 结论
MDS患者按照5天给药方案接受地西他滨治疗能够获得有意义的临床获益，超过半数患者获得改善。这表明地西他滨以门诊方式给药与美国食品和药物管理局认证的住院给药方案的有效性和安全性相当。 J Clin Oncol 27. ? 2009 by American Society of Clinical Oncology
导言
骨髓增生异常综合症（MDS）是一组克隆性疾病，表现为骨髓衰竭，造血细胞异常增生，基因组不稳定和骨髓原始细胞持续增生1。在MDS中胞嘧啶异常过度甲基化很常见，有学者认为抑癌基因过度甲基化相关的表达沉默促使MDS发病23。
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地西他滨（5-氮杂-2’-脱氧胞苷）是一种胞苷类似物，已被批准用于治疗所有French-American-British（FAB）分类亚型MDS的治疗，包括继发MDS和以前接受过治疗的患者。虽然地西他滨产生临床活性的精确机理并不清楚，但是目前有两种可能的作用机理假说：直接细胞毒性和低甲基化，可能诱导细胞分化，降低细胞增殖并促进凋亡45。
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地西他滨治疗MDS患者的两个II期临床试验6获得的总改善率（完全缓解[CR]，部分缓解[PR]和血液学改善[HI]）分别为42%和55%。在使美国食品和药物管理局批准的地西他滨用于治疗MDS的III期研究中，地西他滨给药方案为持续3小时静脉输注（IV）15mg/m2，每8小时一次，连续3天，6周为一个疗程
7
（每个疗程135 mg/m2），接受地西他滨治疗受试者的总改善率（国际工作组[IWF]2000反应标准）为30%，
而只接受支持治疗的受试者为7%8。
之后，Kantarjian等人9探索了几种可用于门诊患者的地西他滨给药方案。在单中心研究中，MDS受试者接受了以下三种给药方案中的一种：连续5天每天持续1小时静脉输注20 mg/m2，连续10天每天持续1小时静脉输注10 mg/m2，连续5天每天2次皮下给药10 mg/m2。5天静脉输注方案的缓解率最佳（根据第一次发表的数据分析结果，95例受试者参加，根据IWG2006标准，39%CR和22%骨髓CR[mCR]）。当前研究的目的是进一步多中心评估地西他滨5天给药方案的有效性和安全性，包括学院研究所和社区中心。
受试者和方法
受试者
参加研究的中心均获得机构审查委员会批准。所有受试者均签署知情同意书。符合入排标准的受试者
是年龄超过18周岁的，诊断为任何FAB亚型的MDS（原发或者继发）患者，包括WBC少于12×109/L的慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者。FAB分型为难治性贫血和难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多的患者要求是有输血依赖的（即至少每4周需要一次输血）。受试者需要在登记后28天之内进行骨髓穿刺/活检进行细胞遗传学评估，并要求国际预后积分系统（IPSS）评分≥0.5。虽然IPSS是基于新发的未接受过治疗的MDS患者建立并且在其它分组中的有效性并未确定，但是所有受试者都必须进行IPSS评分，包括继发MDS和之前接受过治疗的受试者。另外，所有受试者肾功能和肝功能都应正常，并且东部肿瘤协作组体力状态评分0到2分之间。
在登记研究之前使用过红细胞生成素或者darbepoetin的受试者在第一次给予地西他滨之前必须分别稳定剂量给药至少8或12周。之前诊断为急性髓细胞白血病或者并发恶性肿瘤，研究开始之前7天内(接受过pegfilgrastim则21天内)接受过雄激素或者粒细胞集落刺激因子，研究开始之前30天内接受过处于研究中的药物，或者在任何时间接受氮杂胞苷或地西他滨治疗的受试者需排除在外。
研究设计 本研究是多中心，非随机，开放标记研究。每4周连续5天每天1小时内静脉输注地西他滨20 mg/m2。治疗反应通过每周CBC和每两个疗程的骨髓检查评估，直到确定获得CR。所有受试者的骨髓样本由当地病理学家和中心审查专家检查。另外，受试者分类和反应由独立的外部审查专家进行评估。
虽然治疗医师可能会因为受试者出现疾病相关或者治疗相关并发症而出于谨慎推迟治疗，但是不能降低或者升高地西他滨的剂量。如果并发症改善或者接触就重新开始治疗。受试者持续接受治疗直到出现以下情况之一：死亡，疾病进展，出现妨碍进一步进行治疗的并发疾病，无法接受的不良事件，受试者决定退出研究，或者如果4个疗程之后，医师判断受试者未获得任何临床受益。
受试者可以接受支持治疗，包括输血，抗生素和并发症治疗例如发热性中性粒细胞减少症。只有受试者出现严重感染或者败血症才能使用非格司亭，pegfilgrastim或者sargramostim。不能使用白介素-II和促血小板生成药物。
研究终点和缓解评估
数据截止日期是2007年5月31日，也就是最后一例受试者登记参加研究的1年后。总缓解率（ORR）的主要终点由中心根据2000IWG标准和2006年修订版标准评估；本文用2006年标准进行结果报告10。根据IWG2006标准，CR定义为外周计数（血红蛋白>11 g/dl，无须输血或使用促红细胞生成素；中性粒细胞≥1.0×109/L，未使用生长因子；血小板≥100×109/L，未经输血或者使用生长因子）正常和骨髓原始细胞少于5%至少持续4周；mCR定义为原粒细胞降低≥50%，从超过5%到≤5%，但是外周计数并未恢复到达到CR的标准。PR标准和CR相同，除了经治疗原始细胞减少百分比≥50%（但仍>5%），或者FAB MDS分类比治疗之前获得改善。
研究次要终点包括细胞遗传学缓解，HI，总体生存期，输血依赖和安全性
10
。15%在治疗中接受稳定
剂量的darbepoetin 或者促红细胞生成素的受试者未记录HI-红系缓解（HI-E）。缓解持续时间定义为从CR或者PR到患者出现复发/疾病进展之间的时间间隔。对于在数据统计截止日期时仍然处于缓解期的受试者，在最后CBC和/或骨髓评估时进行审查。
总体生存期是从第一次接受研究药物到出现任何原因的死亡之间间隔。在第一次接受药物之前和整个试验过程中记录每个受试者8周的输血依赖情况。输血非依赖定义为至少8周不需要进行输血。不良事件由研究者根据不良事件通用毒性反应标准2.0版评估。药物不良反应定义为可能和使用地西他滨有因果关系的反应。
统计学分析
至初次缓解的天数，缓解持续时间，总体改善和总体生存期均使用Kaplan-Meier法评估，CI为95%。
结果
受试者人口统计学
共有99例受试者在北美28个研究所入组研究，没有一个研究所入组受试者超过15%。平均年龄72岁（34到87岁），诊断为MDS的中位时间为22周（1到440周；平均63周）。大多数患者（89%）为
新发MDS，27%受试者之前接受过“主动”MDS治疗（即并非只是生长因子），包括使用细胞毒药物，免疫调节药物和干细胞移植。研究者评估的IPSS风险分组为高危（23%），中危-2（23%），中危-1（53%）和低危（1%）。独立的专家复核评估IPSS风险分组和研究者的评估略有不同，主要是由于对骨髓原始细胞比例评估的不同：高危（24%），中危-2（32%），中危-1（28%）和低危（4%）。
67%的受试者是RBC输血依赖，15%是血小板输血依赖。一半受试者在治疗之前有细胞遗传学异常表现。研究者评估的细胞遗传学表现IPSS风险为良好49%，中危15%，高危29%；核型未确定或者未获得结果的受试者为6%。受试者详细情况见表1。
缩写词：ITT，意向治疗人群；ECOG，东部肿瘤协作组；MDS，骨髓增生异常综合症；FAB，