1 EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》
原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. CPMP/SWP/5199/02。EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。London, 28 June 2006 关键词：杂质；遗传毒性；毒理学担忧阈值(TTC)；构效关系(SAR)
摘要
遗传毒性杂质的毒理学评估和药物原料中此类杂质的可接受限度确定是难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定(dictates)可接受限度评估所用方法的主要因素。当运用已建立风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。对大部分药物(Pharmaceuticals)，认为TTC值为遗传毒性杂质摄入量1.5μg/天时相关的风险可接受(一生中额外的癌症风险<1/100000)。根据该阈值，药物原料中允许水平可根据预计每日剂量计算得到。短期暴露等特定情况下可能有理由提高限度。
1.1 前言
在原料药（Q3A，新药物原料中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为确定在特定水平下单个杂质或给定杂质谱的生物学安全性的资料的获得和评价过程。对于有遗传毒性潜力的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，现有指导原则尚未专门涵盖。
1.2 适用范围
本指导原则阐述了如何处理新药物原料中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。若新申请的已有药物原料经合成路线、过程控制和杂质谱评估未提供合理保证，证明与EU已批准的含相同药物原料的药品相比，未引入新的或更高水平的遗传毒性杂质，本指导原则也适用于已有药物原料的新申请。同样也适用于现已有上市许可与合成相关的变更。不过，除非有特殊原因需关注，本指导原则无需追溯已批准药品。
本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定(established)体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。单个体外结果可在充分的后续试验中评估体内相关性。缺乏此类信息的体外遗传毒性物质通常被认为是可能的体内致突变物和致癌物。
1.3 法律基础
阅读本指导原则应结合指令2001/83/EC(修订)和所有相关CHMP指南文件，尤其着重于：
杂质检测指导原则：新药物原料中的杂质。[Impurities Testing Guideline: Impurities in New Drug Substances (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A(R))]
新药物制剂中的杂质指南注释(note)。[Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))]
杂质指南注释：残留溶剂。[Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95)]
遗传毒性指南注释：药物遗传毒性试验管理的特殊方面指南。[Note for Guidance on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals (CPMP/ICH/141/95, ICHS2A)]
遗传毒性指南注释：药物遗传毒性试验标准组合。[Note for Guidance on Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals (CPMP/ICH/174/95,