透皮给药制剂研究进展
透皮给药制剂研究进展
摘要：本文着重从透皮给药制剂的优势、分类方面介绍了透皮给药制剂；介绍如何促进透皮给药制剂的吸收以选用促渗剂以及物理化学新技术两方面为切入点；同时从透皮给药制剂在西药制剂以及中药领域的发展做了着重的研究与综述。 关键词：透皮给药制剂；优势；分类；促渗剂；促渗新技术；应用
通常在口服给药或注射给药的血药浓度—时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现,对应的血药浓度处于最小和最大. 当血药浓度最小时,难以充分发挥疗效;而最大时,超剂量又会产生毒性. 为解决这一问题,人们一方面研究各种新型的药物控制释放体系,另一方面探索新型的持续给药途径,保持血液中的药物浓度在有效治疗范围内,保证给药安全、有效、方便。透皮给药制剂变应运而生。透皮给药系统（transdermal drug delivery，system，TDDS） 或称经皮治疗系统（transdermal therapeutic systems，TTS），是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度而产生药效的一类制剂。[1]
1 透皮吸收制剂的优势
与传统给药方式不同的是，经皮给药制剂具有控制释放药物、延长有效作用时间、避免肝脏首过效应和对胃肠道的副作用、避免注射给药带来的疼痛、患者可自主用药以及减少人体血药浓度出现峰谷的变化等优势。许多抗癌药物在使用较大剂量时会产生不良副作用，如肝脏毒性等。由于经皮给药可以避免首关效应，因此，通过经皮给药减少给药剂量的方法可降低抗癌药物对人体全身的毒性。同时通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个体内差异，患者可自主用药，也可随时停止用药。
2 透皮给药系统的类型 2.1 膜控型透皮给药系统
此类给药系统的药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶中涂布而成或是混悬于粘稠流体如硅油或半固体软膏基质中，药物的释药速率由控释膜限速，在控释膜外还有一层能与药物配伍的刺激性、过敏性均低的压敏胶层。最早应用该
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技术的是Giba制药厂Transderm-Nitro[2]系统。 2.2 骨架控释型透皮给药系统
此类给药系统是将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中，聚合物骨架起控释作用。国产的控释型透皮给药系统多为此类，如陈鸿清等[3]制备的盐酸尼卡地平透皮贴剂，刘继勇等[4]制备的痹痛宁透皮贴剂。 2.3 微贮库控释型透皮给药系统
微贮库型系统兼具膜控型和骨架型的特点。药物贮库为药物固体分散在亲水性聚合物中，然后再分散于亲脂性硅酮弹性体中，形成含有无数液体微室的药物贮库，释药模式决定于分配与扩散两种控释因素的相对大小，符合零级动力学方程或Higuich方程。美国Searl制药公司的Nitrodisc系统便是此类透皮给药系统。
2 .4 粘胶剂控释型透皮给药系统
此类系统没有控释膜，药物释放的速度由压敏胶层控制，因而制备简单、成本低，亦可防止控释膜损害所造成的药物“倾卸”。商品名为Frandol tape的硝酸异山梨醋透皮给药系统即属此类结构。
3 促进透皮吸收的方法 3.1
促渗剂
3.1.1 溶剂类 为60年代提出透皮吸收后最早使用的类促透剂.其作用原理是溶胀角质层中的类脂.增加药物的溶解度。常用的有乙醇、丁醇、丙二醇、聚乙二醇、二甲亚飒、二甲基甲酸胺（DMF）和二甲基乙酸胺（DMA）等。缺点是:用量大(5%一10%甚至更多)、有挥发性和刺激性。我们观察[5]丙二醇的促透作用不如乙醇和尿素。二甲亚飒有特臭.长期使用对视网膜有害故美国已停用。 3.1.2 月桂氮卓酮类 月桂氮卓酮（laurocapram,简称氮酮,A zone）是目前最常用的类促透剂.其本身可看作是个非离子表而活性剂。作用原理是改变脂质双分子层的致密性.增加脂质的流动性.对细胞内的蛋自质无作用.故毒性小、刺激性也较小.用量为1%一6%。作用特点是来得慢(时滞为2~10小时不等).去得慢(停药后仍叫维持几十个小时)。凡上林会减弱其促透作用。
3.1.3 吡咯酮类衍生物 吡咯酮类包括: N-甲基吡咯酮（1—NMP）、5一甲基
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吡咯酮（5—NMP）、1,5一二甲基吡咯酮（1，5—NMP）、N一乙基吡咯酮（1—NEP）、和5-羧基吡咯酮(5-NCP)。它们的特点是促透作用广泛.作用原理同溶剂类。缺点是有刺激性.般用量2%一5%。
3.1.4 表而活性剂和脂肪酸类化介物[6] 在表而活性剂中阴离子表而活性剂的促透作用强于阳离子和非离子表而活性剂。
3.1.5 挥发油类 人们早己发现些含菇类的挥发油有较强的皮肤刺激性和促透作用.作用原理为改变角质层细胞类脂双分子层结构.增加其流动性。刺激皮下毛细血管的血液循环。近年来.我国学者充分利用中药作促透剂。王立新[7]为此进行了综述。使用的中药促透剂包括:薄荷脑、薄荷醇、薄荷油、龙脑(冰片)、川芍、小豆寇、肉桂醇等。尤其将2种或2种以上的促透剂按定比例混合使用(如5%丙二醇+3% 氮酮；15%丙二醇+5%油酸+1.5%氮酮;2%桉叶油与丙二醇按1:1比例混合)均有较好的促透效果。但也并非合用均比单用好，要根据试验确定，目前尚末找到规律。
近年来国外报道使用肉豆寇醇、薄荷脑和油酸对尼莫地平的促透作用最好.桉叶油促透时间最长可达48~72小时。马晓微等[8]研究了小同溶剂系统与氮酮配伍对抗病毒药阿昔洛韦的促透作用。发现不同溶剂系统药物的经皮渗透速率与其溶解度无表观相关性，而是随氮酮浓度的增加而增大。在水:乙醇:丙二醇:氮酮为8:85:5:2(百分比)的溶剂中。阿昔洛韦的渗透速率最大，为(180. 83士25. 5) ug/cm 2·h—1。 3.2 促渗透新技术
经皮给药制剂开发的关键是克服皮肤的屏障作用，使药物在一定时间内的经皮渗透量达到治疗量。以此为基本目标，不同的物理化学渗透促进方法不断涌现，包括超声导入、化学渗透促进剂、离子导入法以及电穿孔术等。以下详细介绍其中三种新技术。
3.2.1 离子导入（iontophoresis）法
离子导入法是利用直流电（通常是0.5mA/cm2）将带电或中性药物粒子经电极导入皮肤，进入体循环，从而增加药物经皮渗透速率的一种方法。离子导入法有效扩大了经皮转运的化合物的范围，包括蛋白质类和肽类，增强了皮肤的传输能力。由于直流电能快速投入和切除，所以离子导入转运能快速地启动和取消，
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