维生素D与2型糖尿病：从机制到临床应用
本文要点 维生素D的缺乏可通过多种复合作用导致2型糖尿病（T2DM）的发生与发展 维生素D与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ调节剂类似，可通过抑制PPAR-γ受体调节血糖 维生素D与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ调节剂类似，可通过抑制PPAR-γ受体调节血糖 维生素D与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ调节剂类似，可通过抑制PPAR-γ受体调节血糖 目前学界对于维生素D治疗T2DM的效果意见不一，这可能与单核苷酸多态性、病程长短和治疗前体内维生素D水平不同有关 坚持早期和长期为T2DM患者补充维生素D，可改善患者体内的炎症状态，有益于疾病的控制 过去对于维生素D（vitamin D，VitD）的认识仅止于调节钙磷代谢，然而自20世纪70年代以来，随着各项研究尤其是基因受体分析的深入，人们逐渐发现VitD作为脂溶性维生素在糖脂代谢、免疫以及炎症反应中所发挥的重要作用，其中，以胰岛素抵抗和胰岛β细胞受损为主要特征的2型糖尿病（T2DM）与VitD关系尤为密切。本文就近年来VitD与T2DM的相关研究进展作一综述。 一、不断探索的历程：VitD概述 通常所说的VitD为泛指，其家族成员中最具生理意义的成员为VitD2（25羟麦角骨化醇，主要来自植物性食物）和VitD3（胆骨化醇，
主要来自动物性食物），两者的生理作用基本相同[1]。而人体获取VitD的主要途经则是经紫外线β射线照射后，生理性存在于皮下脂肪组织中的7-脱氢胆固醇迅速转化生成VitD3并吸收入血。其在肝肾组织内经历两次羟化依次形成25-羟基VitD3[25-(OH)D3]和具备生物活性的1,25-二羟VitD3 [1,25-(OH)2D3]，属于类固醇激素，可与生物组织中靶细胞内的VitD受体[1]（VDR）相结合，并进一步作用于靶基因的转录及翻译过程，从而实现其生物学功能[2]。 虽然1,25-(OH)2D3是VitD真正具备生物活性的存在形式，但由于其半衰期仅有4~6 h[3]，因而直接测定难度较高。相较之下，半衰期为21 d[3]左右的25-(OH)D3则能更加稳定准确地反应体内的VitD总量，因此目前科学研究和临床工作中多通过测定血清中25-(OH)D3来反映人体中VitD的水平。其血清浓度在健康人群中应大于30 ng/ml[2]。 二、VitD与T2DM：复合因素的作用 最新针对东亚人群的流行病学研究表明，VitD缺乏与2型糖尿病的发病显著相关[4]，但同时也存在研究显示，经过体质指数（BMI）校正后的基线水平25-(OH)D3与T2DM的发生率并没有显著的相关性[5]，因此为了进一步验证，Song等[6]在对21项前瞻性研究（含4 996例T2DM患者，76 220例无糖尿病受试者）数据进行收集整理后，利用Meta分析得出以下结论：25-(OH)D3水平与罹患T2DM的风险呈明显负相关，即血25-(OH)D3的水
平每升高10 nmol/L，罹患T2DM的风险降低4%。VitD与T2DM之间有着千丝万缕的联系，VitD缺乏很可能在T2DM的发病和发展过程中扮演了重要角色，其作用机制则不外乎以下2个方面。 （一）VitD与胰岛β细胞功能 2012年，Karnchanasorn等[7]利用葡萄糖钳夹技术进行了一项包含150名血糖正常者样本的实验，其结果表明人血清25-(OH)D3的浓度与胰岛β细胞的分泌功能正相关。 大量研究表明，VitD对于胰岛β细胞功能的促进作用主要包括两条途径。其一是1,25-(OH)2D3与存在于胰岛β细胞中相对分子质量50 000的VitD细胞核受体结合，发挥其基因调节作用，从而激活胰岛素转录基因，促进胰岛素合成[8]。其二则是与存在于胰岛β细胞表面相对分子质量60 000的细胞膜受体相结合，并发挥其快速非基因调节效应，即通过激活细胞膜上的L型钙离子通道，调节钙流量进而增加胰岛素释放[9,10]。 此外，由白细胞介素（IL）-1，IL-6，肿瘤坏死因子α（TNF-α），环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）等细胞因子介导的免疫炎症反应所致的胰岛β细胞凋亡也是T2DM发病机制中的一个重要环节[11]，而1,25-(OH)2D3则能够通过调节树突状细胞分化成熟从而抑制Th1辅助细胞及其细胞因子的产生，避免胰岛β细胞受到攻击[12]。从胰岛β细胞本身的角度来看，目前已发现其表面存在着VitD依赖钙结合蛋白D28K，根据Rabinovitch等[13]的研究证实，