但是, 对于结直肠癌原发灶无出血?梗阻或穿孔合并始终无法切除的肝转移灶的患者是否必须切除原发灶, 目前仍有争议[210-211]?
2.结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移: ⑴ 采用5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康作为一线化疗[9, 212-213]?并可加用分子靶向治疗, 或联用肝动脉灌注化疗[136](1b类证据, A级推荐)?⑵ 在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者, 应采用FOLFIRI方案;化疗结束后12个月以上发生肝转移, 仍可采用FOLFOX化疗方案, 并可加用分子靶向药物治疗, 或联用肝动脉灌注化疗[207, 214](3a类证据, B级推荐)?
治疗后每6~8周检查肝脏超声?CT或(和)MRI, 予以评估[150-151, 215]?化疗有效, 肝转移灶转为可切除的患者, 即应接受肝转移灶切除手术, 术后再予以辅助化疗;如果肝转移灶仍不能切除, 则应继续进行综合治疗[151, 183, 209]?
3.应用门静脉选择性的栓塞或结扎可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大, 增加手术切除的可能?此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移患者?对于那些剩余肝脏体积在30%~40%?并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者, 同样也可从中得益[216-220](4类证据, C级推荐)? ㈡ 治疗方法
1.全身化疗和肝动脉灌注化疗: 化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期, 事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗不良反应时剂量和方案的调整?开始治疗时必须考虑患者的分类(详见―多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用‖节)?化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性[15]?
初始化疗: ⑴组1患者: 这类患者的肝转移灶有潜在R0切除可能, 对此进行的转化治疗至关重要?转移灶出现的早期退缩(early tumor shrinkage, ETS)更是预后的重要指标之一[221]?研究表明, 5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率[222-224](1b类证据, A级推荐), 应该作为首选?如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率[225-228](1b类证据, A级推荐)?现有的研究数据显示, KRAS野生型患者化疗联合西妥昔单抗治疗, 能明显提高肝转移的切除率 [169, 178-179, 229]?因此, 对于KRAS野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单抗(1b类证据, A级推荐)?而KRAS突变型患者应考虑化疗联合贝伐珠单抗[230]?FOLFOXIRI也有较高的切除转化率[202, 231-232]?但毒性也大, 可以作为5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案, 尤其在分子靶向药物无法使用且患者体质较好的情况下应该作为首选(1b类证据, A级推荐)?目前, 该方案联合分子靶向药物治疗尚缺乏充分的依据, 且不良反应增加, 应慎用?⑵组2患者: 5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选, 也可以联合分子靶向药物治疗(2b类证据, B级推荐)?FOLFOXIRI尽管有较高的反应率, 但不良反应也较大, 是否应在此类患者中应用尚不明确?⑶组3患者: 一般建议以5-FU/LV或卡培他滨单药开始的序贯治疗, 在治疗过程中的某个时刻(如病情进展)再联合奥沙利铂或伊立替康, 可能对延长生存有益[233](2a类证据, B级推荐)?也有研究表明, 5-FU/LV或卡培他滨单药联合贝伐珠单抗是一种有效且耐受性良好的治疗[234](2b类证据, B级推荐)?本类患者也可以在如下情况下选择观察等待: 低肿瘤负荷, 但仍不适宜手术切除;疾病进展缓慢, 无症状;患者充分知情同意?
病情进展后的化疗选择: ⑴FOLFOX(或CapeOX)?FOLFIRI方案或联合分子靶向治疗, 如果病情进展可以考虑互为二线, 仍可考虑与分子靶向药物的联合[235-237]?如果病情第二次进展, 则可以改用西妥昔单抗治疗[238](未用过此类药者)或进行最佳支持治疗[37](2a类证据, B级推荐)?⑵5-FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展, 应改用FOLFOX?FOLFIRI或CapeOX(均可联合分子靶向治疗), 病情再次进展时进行最佳支持治疗[239](3b类证据, B级推荐)?
上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗, 可能有助于延长总体生存期, 单纯肝动脉灌注化疗并不比全身化疗更具优势[240-241]?
2.分子靶向治疗: 在无法切除的结直肠癌肝转移治疗中加入分子靶向药物, 其有效性已得到广泛的证实[53, 242-244]?目前认为, 化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法? 西妥昔单抗: 西妥昔单抗为EGFR的抗体, 现有的研究已显示, 西妥昔单抗单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果[33, 179, 228, 245-246]?其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率[179,
247-248]
?有III期临床研究证实, 在化疗基础上联合使用西妥昔单抗可以使结直肠癌肝转移灶的反应率提高1
倍以上, 并明显提高无残留病灶切除率[169, 179](1b类证据, A级推荐)?但是, 西妥昔单抗的治疗效果与肿瘤组织的KRAS基因的状态密切相关, KRAS基因野生型患者治疗有较好的效果, 而在KRAS基因突变型患者中应用并不提高疗效[175-179]?最近的研究提示, KRAS第2外显子的第13密码子(G13D)突变并不一定意味着西妥昔单抗治疗的无效[249-251]?但目前临床研究证据不足, 所以不推荐G13D突变的患者应用西妥昔单抗治疗?BRAF的突变与西妥昔单抗的治疗效果无关, 而是与疾病的不良预后有关[33, 246, 252-254]?
目前认为, 可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI[178-179, 255]?不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用[33, 256]?如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗, 在病情进展后也不建议继续使用[176]? 贝伐珠单抗: 贝伐珠单抗为VEGF的抗体?多项临床研究的结果表明, 贝伐珠单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠肝转移一线治疗有良好的效果[207, 239, 257-259]?近期的结果还显示, 贝伐珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康也在一定程度上提高中位生存?局部缓解率和切除率[208, 260-263]?同样, 贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实(无论一线是否使用过贝伐珠单抗)[244, 264-266](3b类证据, B级推荐)?贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合[170-172]?所以, 如在其治疗后需进行手术, 建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的6~8周[162, 173-174, 267]?
尽管分子靶向药物的治疗效果可喜, 但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用[174, 268-270]? 3.消融治疗: ⑴ 射频消融: 射频消融术使用方便, 安全性好[271-273]?且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞, 但其在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议[274-277]?现有资料表明, 单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗[278-281]?目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗[281]?建议应用时选择肝转移灶最大直径小于3 cm且一次消融最多3枚[8, 16, 282](5类证据, D级推荐)?肝转移灶的解剖位臵是制约射频消融应用的另一个方面[283]?肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快, 从而使肝转移灶不能完全消融;同时, 也应注意肝外热损伤[284-286]?以下情况也可考虑射频消融: ①一般情况不适宜?或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者;②预期术后残余肝脏体积过小时, 可先切除部分较大的肝转移灶, 对剩余直径小于3 cm的转移病灶进行射频消融?⑵ 微波消融: 高于900 MHz的微波会使组织中的水分子产生振动, 并摩擦发热从而使局部的组织凝固坏死, 较大功率(70~90 W)的微波会在1 min内产生2 cm左右的凝固消融带[287]?微波消融较之射频消融有一定技术上的优势, 如微波的传导不受组织干燥碳化的限制, 使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带, 而使肿瘤细胞的坏死更彻底[288]?与单纯化疗相比, 结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率[289-290]?⑶ 冷冻治疗: 应用液氮或液氩迅速使肿瘤组织的温度降至-180oC, 这时细胞内所形成的冰晶将会造成机械性的损伤, 消融带边缘的细胞也会因为脱水或周围小血管的闭塞而发生坏死?尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率[291-293]?但是, 较高的局部复发率和并发症发生率(可达35%, 包括ARDS和DIC等)限制了该技术的广泛应用[294]?
4.放射治疗: 对于无法手术切除的肝转移灶, 若全身化疗?肝动脉灌注化疗或射频消融无效, 可考虑放射治疗, 但不作常规推荐?
由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量, 常规放射治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用?无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30 Gy[295]?虽然该剂量可以显著地减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸[296-299]?但尚没有依据表明能延长生存期?为了减少放射性肝损伤, 采用超分割或限制肝脏受照射体积, 针对转移灶的局部剂量可提高到60~70 Gy[16, 297, 300]?如果有足够的正常肝脏组织被保护, 肝脏的一部分受高剂量照射将不会产生严重的放射性肝病[16, 301](3b类证据, B级推荐)?随着放疗设备的发展, 最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗(SBRT), 对小的(直径小于5 cm)不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗, 结果是安全有效的[302-305]?放疗前肝功能必须正常, 肝脏受到射线的剂量必须在安全范围, 以防止严重放射性肝损伤出现[303, 306-307]?
5.其他治疗方法: 其他治疗方法包括无水酒精瘤内注射?选择性内放射(selective internal radiotherapy, SIRT)?药物洗提珠(durg-eluting beads, DEB)的动脉灌注化疗和中医中药治疗等, 但其疗效并不优于上述各项治疗, 仅能作为综合治疗的一部分, 单独使用可能会失去其治疗意义?
第二部分 诊疗流程
第三部分 附录
附录一 推荐级别的分类 推荐分级 证据水平 证据 A 1a RCTs的系统综述
1b 单项RCT(95%CI较窄) 1c 全或无, 必须满足以下要求
①传统方法治疗全部致残或治疗失败, 新方法治疗后, 有部分患者存活或治愈;
②传统方法治疗许多患者死亡或治疗失败, 新方法治疗后, 无一死亡或治疗失败?
B 2a 队列研究的系统综述
2b 单项队列研究(包括质量较差的RCT)(如随访率小于80%)
2c 结局研究
3a 病例对照研究的系统综述 3b 单项病例对照研究
C 4 系列病例分析及质量较差的病例对照研究 D 5 没有分析评价的专家意见
附录二 结直肠癌分期
美国癌症联合委员会 (AJCC)结直肠癌TNM分期系统(第七版, 2010年)
原发肿瘤 (T) Tx 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤
Tis 原位癌: 上皮内或侵犯黏膜固有层