在指南与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识
Insights into invasive fungal infections in patients with critical illness:
Interactions between guidelines and practice
翁心华 朱利平
(复旦大学附属华山医院感染科 200040)
随着骨髓移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素，侵袭性真菌感染(IFI)的患病率和病死率显著上升。为此，近年来在此领域也有较多新进展，如诊断方面建立了肺部高分辨CT早期诊断侵袭性肺曲霉病，开展了血清曲霉特异性抗原检测(半乳甘露聚糖试验, GM试验)，以及血清真菌特异性抗原检测[(1→3)-β-D－葡聚糖试验，BG试验]，为IFI的早期诊断提供了可能。与此同时，新型抗真菌药物的不断问世，如两性霉素B的脂质制剂、伊曲康唑的水溶制剂、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等，为IFI的有效治疗带来了希望。在此基础上，欧美、澳洲、日本等国相继出台并更新IFI治疗指南，我国血液病学、呼吸学科及危重病学科也先后制订和更新相应的治疗原则和指南，为提高对IFI的认识与交流，降低其患病率和病死率起到关键性作用。尽管如此，侵袭性真菌感染仍然是我们目前所面临的重大挑战。本文就目前IFI的治疗指南与实践，重点讨论以下几点认识。
一、经验性治疗与先发治疗的有机统一
所谓经验性治疗，在血液病学科是指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后，出现不明原因发热，广谱抗菌药物治疗7天无效者，或起初有效，但3～7d后再出现发热，在积极寻找病因同时，可经验性应用抗真菌药物治疗。在呼吸病和危重病学科也有类似的定义，主要是针对拟诊病人在未获得微生物学依据，且广谱抗菌药物治疗无效时，给予积极地抗真菌药物治疗
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。先发治疗则是指临床诊断病人已经具备微生物学[分泌物或体液真菌培养，和（或）血
液真菌抗原及其他血清免疫学检测]阳性证据，但尚无无菌体液或组织病理学确诊证据时所采取的治疗策略。由此可见，先发治疗要较经验性治疗针对性更强，可避免过早治疗很有可能并非真菌感染而导致的过度治疗，所以目前更倾向于先发治疗。但有时若等到完全明了后再治疗，会错过治疗窗口，达不到满意的疗效，甚或延误病机导致死亡，因而在临床实践中治疗时机的把握有时确实很难。我们在实践工作中体会到一点，就是在做出决策前，对病人的高危因素和病情危重程度作一评估非常重要。对于极度高危且病情危重病人，由于一旦出现IFI，病死率极高，而早期诊断又非常困难，此时宜采用经验性治疗，甚至早期经验性治疗，可起到事半功倍的效果。而对于病情并非十分凶险的病人，我们尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学证据，应积极开展呼吸道等临床标本的真菌涂片、培养，以及肺部CT的动态监测，有条件的单位还可进行GM试验和BG试验，由此所采用的先发治疗针对性更强。但值得注意的是，
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当我们应用GM、BG试验时，对于非血液系统粒细胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特异性都有很大的差异，应结合临床综合考虑其结果，以免误诊或漏诊。对于一些病情相对较轻的病人，或慢性疑难病例，我们更可以充分寻求确诊依据，尤其是病理组织培养和真菌病理学诊断，以达到精确制导的目的。因此，指南中所提出的经验性治疗和先发治疗两者并不矛盾，而是很好的有机统一。正如美国感染病协会(IDSA)2008版曲霉病的治疗指南中所指出那样，先发治疗是经验性治疗的一部分或其延伸，而如何将两者有机地统一，把握好时机则是临床医生的一门艺术。
二、抗真菌药物的合理选择
两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物，如隐球菌脑膜炎的治疗，尽管氟康唑能很好地透过血脑屏障，但迄今为止两性霉素B依然是隐球菌脑膜炎治疗的首选药物。尤其是近年来随着对IFI认知度的加深，我们看到除了最为常见的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐渐增多，诸如接合菌(毛霉、犁头霉、根毛霉等)、尖端赛多孢、马尔尼菲青霉、组织胞浆菌等，在临床实践中也会时有发生。像接合菌感染，病情极为凶险，病死率极高，而两性霉素B是目前唯一对接合菌有效的药物（国外已上市的泊沙康唑对接合菌也有效），但其不良反应大大制约其广泛应用，特别是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障碍。两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应，但费用相对昂贵，使其应用受到一定限制。
目前治疗IFI常用的还有三唑类、棘白菌素类和嘧啶类抗真菌药物，我们在具体选择时主要根据两方面来考虑：首先，要确定采用哪种治疗策略，是预防治疗、经验性治疗，抑或确诊治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。其次，根据病人感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。但有一点是值得注意的，即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性就应注意规避。如氟康唑对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌抗菌活性差，对丝状真菌不具抗菌活性；伊曲康唑、伏立康唑对接合菌无效；两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉活性差；卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。
三、抗真菌药物安全性的密切监测
了解各类抗真菌药物的安全性，对IFI的有效治疗有着重要的临床意义。譬如，在抗真菌药物治疗过程中均可以出现不同程度的肝损害，但如何鉴别是否为药物性肝损害确实十分困难。近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准在不断地完善，但迄今为止评价药物性肝损害的标准仍存在很大争议。原则上在应用抗真菌药物治疗过程中，如果血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻、中度升高，但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。然而当ALT升高达正常5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并应密切监测肝功能。又如，肝功能减退病人抗真菌药物的选择及剂量调整也非常重要。三
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唑类药物主要在肝脏代谢，少数病人可引起肝功能异常，个别病人甚至发生严重肝损害，因此，对于轻、中度肝功能不全病人应用唑类药物时，一方面应积极保肝治疗，密切监测肝功能，另一方面，对于肝炎肝硬化病人因其清除率明显降低，半衰期延长，唑类药物应用时应考虑减量使用。而对于严重肝功能障碍病人(Child-Pugh评分>9分)则应权衡利弊，酌情应用。此外，近年有研究发现，伏立康唑的药物性肝损害与血药浓度密切相关，随着血药浓度的增加，其肝损害发生率明显增高。而药物基因组学的研究进一步指出，伏立康唑主要经过CYP2C19酶代谢，编码该酶的CYP2C19基因存在明显的遗传多态性和人种间差异性。根据CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分为纯合快代谢型、杂合快代谢型和慢代谢型，当不同基因型病人接受同等剂量的伏立康唑时，杂合快代谢型和慢代谢型病人的血药浓度会较纯合快代谢型高2～4倍。而黑人与白种人慢代谢型存在的比率为2%～5%，亚裔人群则高达20%
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。因
此，在我国应用伏立康唑过程中更应密切监测其血药浓度，最好能开展CYP2C19基因的遗传多态性分析，在基因水平预测药物代谢及对安全性的影响，有利于药物剂量的预先调整。棘白菌素类药物卡泊芬净经肝脏水解和N-乙酰化途径代谢，米卡芬净也经过非氧化代谢，故主张在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分5～6)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7～9)时需减量。但目前尚无重度肝功能障碍(Child-Pugh评分>9分)病人的用药研究，仅建议进一步减量或停药。两性霉素B可导致肝毒性发生，但国外报道所致肝损害较为少见，而国内学者报道其发生较为明显，是其最常见不良反应之一。我们的统计资料也显示，高达43%病人会发生肝损害，且与两性霉素B的累积剂量以及有无肝脏基础疾病密切相关，有肝病病人应用两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎时，发生肝功能异常的危险系数是非肝病病人的15倍，其中有1例肝炎肝硬化病人发生严重药物性肝损害而死亡。因此，我们高度关注各类抗真菌药物的安全性时，应做到权衡利弊，慎重选择，积极治疗，密切监测。
参考文献
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则(修订版).中华内科杂志,2007,46:607-610.
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of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2008,46:327-360.
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