科研思路与方法
1、科研基本程序及应遵循的伦理原则。 答：1、基本程序：
（1）选题立题：1、提出问题；2、分析问题；3、查阅文献资料，建立假设；4、确定选题；
（2）课题设计：1、确定研究目的和研究假设；2、确定研究设计方案；3、选择研究对象；4、研究
对象分组；5、确定研究指标；6、资料的收集和数据的处理方法；7、研究质量的控制； （3）观察、实验与调查；
（4）研究资料的加工整理与数据处理；
（5）总结分析，提出研究结论，撰写研究报告； （6）成果推广应用与转化。 2、伦理原则：
（1）尊重人的原则：1、自主决定权；2、隐私权；3、匿名权和保密权； （2）有益的原则；
（3）公正的原则：1、公平选择受试者；2、公平对待受试者； （4）知情同意；
（5）研究者应遵循的其他伦理准则：1、真实性；2、客观性；3、平等性； 2、临床研究思路、方案及选择的策略。 答：1、研究思路：
（1）辨病与辩证相结合研究；（2）宏观辩证与微观辩证相结合研究；（3）同病异治与异病同治研究； （4）功能辩证与形态辩证结合研究；（5）中西医结合辩证方法的标准化、规范化研究。 2、研究方案：
（1）定性研究：1、访谈法；2、焦点组访谈法；3、观察法。 （2）定量研究：
1、原始研究：a.观察性研究：描述性研究（病例报告，循证病例报告，病例系列分析，生态学研
究，现况研究）和分析性研究（病例对照研究，队列研究，病例队列研究，病例交叉研究，巢式病例对照研究）。
b.试验性研究：随机对照试验（双盲随机对照试验，单盲随机对照试验，开放性随机对照试验，
单病例随机对照试验，群组随机对照试验，随机交叉对照研究，实用性随机对照试验）和非随机对照试验（自身前后对照试验，历史对照试验，序贯试验，真实世界研究）。
2、二次研究：1）叙述性综述 2）Meta分析 3）系统综述 4）数据挖掘 5）临床路径 6）临床指
南。
3、选择策略：
（1）诊断性试验研究方案选择；
（2）病因学研究方案选择：1、提出病因假设；2、检验（验证）病因假设；3、病因推断； （3）治疗性研究方案选择；
（4）预后研究方案选择：1、预后结局的评定；2、预后因素的研究。 3、科研选题的原则、过程及评价。 答：(1) 科研选题的原则：
1、选择健康危害大、社会负担重的病种进行研究的原则；2、临床价值原则；3、科学性原则； 4、创造性和先进性原则；5、可行性原则；6、中西医两种医学深入研究和对比的原则； 7、伦理学原则；
(2) 科研选题的过程：
1、科研问题的调研；2、科研问题的提出；3、查阅文献；4、课题的选择；5、建立假说； 6、确立选题；
(3) 科研选题的评价：
1、是否符合创新性的科研选题的原则；2、结合中西医两种医学的优势；3、难度适中，课题规模 大小合适；
4、观察性研究方法（现况研究，病例对照研究、队列研究)的概念、特点、设计与实验方法、资料分析方法。
答：医学研究的方法主要有观察性研究、实验性研究和理论性研究 4.1现况研究 4.1.1概念：
按照事先设计的要求在某一人群中应用普查和抽样调查的方法收集特定时间内疾病的描述性资料，以描述疾病的分布及观察某些因素与疾病之间的关系。
因所收集的有关因素与疾病或健康之间的资料既不是过去暴露史，又不是随访调查所得的结果，而是调查当时所获得的资料，故称为现况调查。
现况调查又因为所用的指标主要是患病率，又称为患病率调查。
现况调查所获得的描述性资料是在某一时点或在一个短暂时间内收集的，客观地反映该时点的疾病分布，以及人群的某些特征与疾病之间的相关性，如同时间的一个横断面，因而又称横断面研究或横断调查。
4.1.2特点：
1、弥补了常规资料的不足，且调查时间短，花费小； 2、收集的是一个时点上的研究资料（横断面研究）； 3、属于患病率的调查，一般不能反映发病情况；
4、无法判断因果顺序，只能提供病因线索，不能得出病因因果关联； 5、不设立对照组； 4.1.3设计与实验方法：
1、明确调查目的和类型； 2、确定调查对象；
3、确定样本量和抽样方法； 4、确定研究变量和设计调查表；
5、资料的收集、整理分析和结果解释；
6、偏倚及其控制：选择偏倚（无应答偏倚，选择性偏倚，存活偏倚）和信息偏倚（回忆偏倚，报告偏倚，观察者偏倚，测量偏倚） 4.1.4资料分析方法：
1、对原始资料进行检查与核对，并进行逻辑检错，以提高原始资料的正确性和完整性。就填补缺漏、删去重复、纠正错误等，以免影响资料的质量；
2、按照卫生统计学和流行病学的专业需要进行原始资料的整理；
3、计算各种率常用现患率、阳性率、检出率等；定量资料可计算平均数等； 4、计算标化率；
5、应用流行病学的原理与方法，采用分类、分析、综合、比较和各种归纳推理方法，通过单因素分析和多因素分析的技术研究分析疾病或健康状况的规律性； 4.2队列研究 4.2.1概念：
将特定的人群按照是否暴露于某种因素分为暴露组和非暴露组，追踪观察一定时间，比较两组中某病发率或死亡率的差异，以检验该因素与该种疾病有无因果联系及联系强度大小的一种方法，称为队列研究
4.2.2特点：
1、属于观察性研究；2、设立对照；3、观察方向由“因”及“果”；4、能确定暴露与疾病的因果
联系；
4.2.3设计与实验方法：
1、确定研究目的；2、确定研究因素；3、确定研究结局；4、确定研究现场与研究人群； 5、确定样本大小；6、资料收集与随访；7、质量控制； 4.2.4资料分析方法： 病例 非病例 合计 发病率 暴露组 a b a+b=n1 a/n1 非暴露组 c d c+d=n0 c∕n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=n 1、率的计算 （1）累积发病率CI=观察期间内发病病残死亡人数∕同期的暴露人口数*K （取值范围为0—1） （2）发病密度ID=观察期间内发病人数或死亡人数∕人时数
人时数=观察人数*观察时间 最常用的人时单位是人年 2、效应的估计指标及意义 Ie暴露组的率，Io非暴露组的率 （1）相对危险度（也称危险比）RR=Ie∕Io=(a/n1) ∕(c∕n0) RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍
（2）归因危险度（特异危险度、超额危险度或率差） AR=Ie-Io AR表示暴露组中完全归因于暴露所导致的疾病的发病率。
（3）归因危险度百分比（病因分值） ARP=I1-Io/I1×100%或=RR-1/RR×100%
指暴露人群中的发病或死亡完全归因于暴露的部分占暴露组发病或死亡率的百分比。 （4）人群归因危险度 PAR=It-Io It全人群的率
说明人群由于暴露于某一危险因素而增加的发病率。
（5）人群归因危险度百分比 PARP=(It-Io)/It×100%或=Pe(RR-1)/Pe(RR-1)+1×100%
指一般社区人群中完全归因于暴露所致的发病率或死亡率占一般社区人群总率的百分比。 4.3病例对照研究 4.3.1概念
病例对照研究是选择一组患有所研究疾病的人群（病例组）和另一组未患该病的人群（对照组），调查他们既往暴露于某些危险因素的情况及程度，以判断危险因素与疾病有无联系及联系程度大小的一种观察性研究方法。这是一种由结果探索病因的回顾性研究方法。 4.3.2特点
1、属于观察研究方法2、设立对照组3、观察方向由“果”及“因”4、不能确定证明暴露与疾病的因果关系。
4.3.3设计与实验方法
（1）基本步骤：1、提出假设2、制定研究计划3、收集资料4、资料的整理与分析5、提交研究报告 （2）病例与对照的选择：1、病例的选择2、对照的选择 （3）样本含量的估计：1、影响样本大小的因素2、计算； （4）资料的收集； 4.3.4资料分析方法
1、描述性统计
1）描述研究对象的一般特征 2）均衡性检验 2、统计学推断
1）非匹配或成组匹配资料分析 ①资料整理
暴露 疾病 合计
病例 对照
有 a b a+b=n1 无 c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 t
22
②显著性检验：(1
2
（n>40）=(|ad-bc|-n/2)×n/m1m2n1n2 ③关联强度分析:OR=ad/bc
④OR置信区间:Miettinen氏卡方值法：OR95%CI?OR2)1:1配对资料分析 ①资料整理
对照组
2??1?1.96X????
病例组
有暴露史 无暴露史
合计
有暴露史 a 无暴露史 c 合计 a+c
2
②卡方检验McNemar公式:X=(|b-c|）2/(b+c) 当b+c<40 用校正公式 X2=(|b-c|-1）2/(b+c) ③计算OR值:OR=c/b(b≠0) ④计算OR95%CI?OR2??1?1.96X????b
d b+d a+b=n1 c+d=n0 n
3)分层资料
①步骤:1、确定分层因素;2、计算各分层的OR；3、计算总OR：Mantal-Heanszel公式；4、计算总2
XMantal-Heanszel公式；5、计算总OR95%CI；6、下结论 5、临床实验基本原则，类型及设计与实施要点。 答：5.1基本原则： （1）随机化原则；（2）对照原则；（3）盲法 5.2类型：
分为I期临床试验，II期临床试验，III期临床试验，IV期临床试验等等。 5.3设计与实施要点： 5.3.1 I期临床试验：
包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，为制定给药方案提供依据。包括：耐受性试验：初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应。药代动力学试验：了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况。
① 为完成本研究方案规定的各项要求，研究人员应遵照CP及有关标准操作规程。 ② 伦理委员会审定I期临床研究方案和知情同意书。
③ 通过体检初选自愿受试者，然后进一步全面检查，合格者入选。 ④ 试验开始前，对合格入选的受试者签订知情同意书。 ⑤ 单次耐受性试验 ⑥ 累积性耐受性试验 ⑦ 数据录入与统计分析 ⑧ 总结分析 5.3.2Ⅱ期临床试验:
治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled ClinicalTrial）。双盲法试
验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。
5.3.3Ⅲ期临床试验:
治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅲ期临床试验中对照试验的设计要求原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同，但Ⅲ期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。某些药物类别，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等，则Ⅱ期临床试验就不单是扩大Ⅱ期试验的病例数，还应根据长期试验的目的和要求进行详细的设计，并做出周密的安排，才能获得科学的结论。
5.3.4Ⅳ期临床试验:
IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
IV期临床试验技术特点：
① Ⅳ期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样 本随机对照试验。
② Ⅳ期临床试验病例数按SDA规定，要求>2000例。
③ Ⅳ期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。 6、实验设计方法的种类及其设计方法与要点。 答：6.1种类：
1、随机对照试验；2、两阶段交叉试验；3、半随机对照试验；4、非等量随机对照试验；5、组群随机对照试验；6、单个患者的随机对照试验 6.2设计方法与要点： 6.2.1随机对照试验
100806040200第一季度第三季度东部西部北部（1）随机对照试验设计模式 P108
（2）随机对照试验的主要内容和步骤：
1、选题和立题阶段：1、提出问题；2、查阅文献；3、确定研究课题
2、设计阶段：1、研究背景和意义；明确研究的目的；3、试验设计；4、研究对象；5、干预措施；
6、对照的设置；7、疗效测量指标；8、随机分组；9、样本含量；10、数据分析集的确定和统计分析
3、实践阶段：1、观察内容；2、观察方法；3、依从性测定；4、研究终点的确定 4、数据处理阶段：1、可比性分析；2、疗效分析；3、安全性评价 6.2.2两阶段交叉实验
将N个受试者随机分成随机分成甲乙两组，甲组在第I阶段给A1处理，在第II阶段给A2处理；乙组反之，即形成完全随机两阶段交叉实验设计。
一个重要保障条件是，前一个阶段的处理效应不能传递到下一个阶段，即各处理终止后无残留效应，或各处理的残留效应相等。为此，每两个阶段之间均设一个停药或停药处理阶段，即清洗期。 6.2.3半随机对照试验
与随机对照的区别是实验对象的分配方式不同，采用半随机方式。一般不建议进行。 6.2.4非等量随机试验
按试验组与标准对照组2:1或3:1的样本量设计随机试验。一般用于阳性药或标准治疗措施作为对照组时，为了快速得出结论及节约经费采用。 6.2.5组群随机对照试验
以一个集体作为单独的随机分配单位进行的随机对照试验。一般用于不能以个体作为研究单位的情况。
6.2.6单个患者的随机对照试验
将单个患者服用的全部“有效”药物与对照剂（安慰剂）一一配对或根据情况进行组合后配对，组成N对制剂，经编号后，首先将N对制剂做随机分配，决定服用顺序；然后在N对制剂内部，用抛硬币或奇偶数方法随机决定药物与安慰剂的服用顺序；以药物效应发生和达到疗效稳定所需的时间，决定试验药物的观察期，所有试验药物的观察期都要保持一致；测量效应的指标，可用症状的缓解、改善或有关实验室指标改变等，并依治疗前后动态变化值，作为评价效果的依据。最后根据试验结果，与患者一