一、项目名称：
宫内发育迟缓与成年期代谢综合征发病机制和早期干预
二、推荐单位意见
该项目通过构建宫内发育迟缓（IUGR）动物实验及IUGR患儿的临床研究，证实其具有胰岛素抵抗、高脂血症、血糖紊乱、高血压、肾脏发育异常和骨骼发育异常等可能发展为成年期代谢综合征的倾向，并进行了相关发生机制和发育可塑期营养干预的探讨。项目成果为临床IUGR患儿的营养支持策略提供了依据，而且生命早期营养或药物干预可能逆转或减缓IUGR个体MS的演进，有利于指导临床IUGR患儿个体化营养方案和生长目标的制定，提高了其近期和远期的生存质量。
三、项目简介
本项目通过研究宫内发育迟缓（intrautering growth retardation，IUGR）相关成年期代谢综合征（metabolism syndrome，MS）的发病机制和早期干预，为生命早期防治MS提供理论依据。
MS是以多种代谢性疾病合并出现（如肥胖、2型糖尿病、高血压、血脂异常等）为特点的一组严重影响人类健康的临床症候群，已成为我国人群继恶性肿瘤、呼吸系统疾病之后的第三大死亡原因。IUGR是指由于胎儿、母亲或胎盘等各种不利因素致胎儿宫内生长模式偏离或低于其生长预期，临床上主要指新生儿出生体重低于同胎龄同性别儿平均出生体重的第10百分位或两个标准差，如小于胎龄儿、低出生体重儿等。IUGR是一种常见的妊娠并发症，发生率约为6.3%。大量流行病学及动物实验结果均证实，IUGR成年后MS的发病率明显增高。
成人期疾病的“胎源学说”认为某些在生命后期表现出来的严重健康问题可能在生命早期即胎儿期和生后早期就已注定。“营养程序化”指出发育可塑期的营养水平可长期乃至终生影响机体或各组织器官的结构或功能。因此，成年期MS可能起源于胎儿时期，MS的早期防治，不仅要着眼于成年期危险因素的早期防控，而且从一级预防的角度来看，应该把防治的窗口推进到生命发育的早期。
本项目组自2003年至今共15年，对IUGR大鼠进行长期、系统的研究，通过孕期全程低蛋白饮食法建立IUGR大鼠模型，证实其生后存在“追赶性生长”及胰
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岛素抵抗、高脂血症、高血糖、高血压、肾脏/骨骼/神经发育异常等可能发展为成年期MS的倾向。从血清学、形态学、基因组学和表观遗传学等角度动态追踪胎儿期、童年期、成年期各阶段IUGR大鼠肝脏、肾脏、骨骼肌、脂肪和骨骼等靶器官代谢变化，为IUGR相关成年期MS的发病机制和早期干预提供了系列可靠的研究基础。
通过系列研究发现，IUGR相关成年期MS的相关机制可能为：① IUGR肾发育中细胞凋亡增加，抗/促凋亡基因表达失衡，可能致肾脏发育程序化早衰；血浆cGMP和血清NO浓度降低、Pax2基因的再表达以及AngⅡ-AT2R通路可能参与IUGR高血压的发生。②过氧化损伤致NF-κB蛋白激活、Bcl-2/Bax失衡可能导致IUGR胰岛细胞凋亡增加，致胰岛微结构和内分泌功能受损。③IUGR肝糖异生关键酶表达增加，肥胖基因Lipin、PPARx和脂肪酸代谢基因Cptla、Acox1、Acox3表达异常，可能参与IUGR胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖发育程序化作用。④IUGR血清IGF-1、BGP水平降低，OPG/RANKL比值下降，可能是骨代谢异常的机制之一。⑤miR-199a-5p通过负调控Caspase-3和SIRT1的表达从而参与IUGR的神经发育异常。
L-Arg、叶酸、牛磺酸、共轭亚油酸、葛根素对IUGR相关成年期MS的防治作用显示生命早期营养或药物干预可一定程度改善IUGR仔鼠各器官系统的结构或功能损害，逆转或延缓IUGR致MS的演进。
本项目组共中标省、市级课题14项，培养硕士8名，博士9名，发表研究论文26篇，其中SCI 9篇，在国际、国内学术大会上发言及交流研究成果36次，在国家级和省级继续教育学习班上作专题讲座6次。本项目成果被国际、国内同行在？篇论文中引用。项目成果在国内12家医院推广应用，促进国家妇幼保健政策“生命早期1000天营养计划”的制定，提高IUGR人群近远期生存质量，改善我国的整体素质，社会效益显著。
四、客观评价
1、 成果查新报告 详见科技查新报告
2、 论文检索报告
共发表中英文论文28篇，其中被SCI-E收录论文9篇，详见论文检索报告。
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3、 获奖论文
（1） 宫内发育迟缓对大鼠肝糖异生关键酶的影响.湖南省营养学会优秀科技论文
一等奖, 湖南省营养学会,2011-2013.（罗开菊、陈平洋）
（2） 左旋精氨酸对低出生体重仔鼠PI3K和PKB的影响.湖南省营养学会优秀科
技论文二等奖, 湖南省营养学会,2011-2013. （罗开菊、陈平洋）
（3） 新生适于胎龄儿骨转换标志物与骨声波传导速度的关系. 湖南省营养学会
优秀科技论文二等奖, 湖南省营养学会,2011-2013.（贺鸣凤、陈平洋） （4） 新生适于胎龄儿骨转换标志物与骨声波传导速度的关系. 湖南省营养学会
优秀科技论文二等奖, 湖南省营养学会，2011-2013.（贺鸣凤、陈平洋） （5） 左旋精氨酸对低出生体重仔鼠PI3K和PKB的影响. 湖南省医学会优秀学术
论文三等奖,湖南省医学会,2011-2013.（罗开菊、陈平洋）
（6） 新生适于胎龄儿骨转换标志物与骨声波传导速度的关系. 湖南省医学会优
秀学术论文三等奖,湖南省医学会,2011-2013.（贺鸣凤、陈平洋） 五、推广应用情况
（1）本项目研究成果已被？篇论文引用，有利于国内外推广。引证论文目录： 根据检索报告修改。
（2）本项目研究成果36次在国际学术会议、全国及全省学术大会或年会上宣读和交流：
（3）本项目研究成果6次在国家级、省级医学继续教育项目学习班作专题讲座：
（4）本项目研究成果主要应用单位情况（详见应用证明） 应用单位名称 应用技术 应用的起止时间 应用单位联系人 经济/社会效益 社会效益显著 社会效益显著 社会效益显著 社会效益显著 湖南省妇幼保健院 本项目研究成果 2015年-2017年 冯彬彬 湖南省人民医院 湖南省儿童医院 本项目研究成果 2015年-2017年 黄芙蓉 本项目研究成果 2015年-2017年 黄瑞文 长沙市妇幼保健院 本项目研究成果 2015年-2017年 陈铁强
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