冠状动脉钙化成因及治疗新进展
作者：周玉杰[1] 柴萌[1]
单位：首都医科大学附属北京安贞医院[1] 文章号：W109198 2015-9-16 10:14:08
冠状动脉钙化(Coronary artery calcification, CAC)可导致血管僵硬度增加，顺应性降低，心肌灌注受损[1]。临床研究表明, CAC程度能够预测心肌梗死和突发冠脉事件死亡的危险[2,3]，无论在普通人群还是进行血运重建的冠心病患者，CAC的出现都提示预后不良。目前其发病机制尚未完全阐明, 近年来证实血管钙化是一个与骨发育类似的主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程。许多因素都参与了血管钙化的发病过程。
冠状动脉钙化(Coronary artery calcification, CAC)可导致血管僵硬度增加，顺应性降低，心肌灌注受损[1]。临床研究表明, CAC程度能够预测心肌梗死和突发冠脉事件死亡的危险[2,3]，无论在普通人群还是进行血运重建的冠心病患者，CAC的出现都提示预后不良。目前其发病机制尚未完全阐明, 近年来证实血管钙化是一个与骨发育类似的主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程。许多因素都参与了血管钙化的发病过程。
CAC病理生理学及危险因素
血管钙化是一个类似于生理性矿化的主动代谢过程，可发生于几乎全身的血管床，并同时累及血管的中膜和内膜。血管中膜钙化多与年龄、糖尿病、终末期肾病相关，既往认为它对机体起保护作用，但近年来证实，中膜钙化导致动脉硬化，增加心血管不良事件。血管内膜钙化则与动脉粥样硬化、炎症关系密切，炎症介质和高脂质含量在动脉粥样硬化损伤中诱导平滑肌细胞成骨化[4]。
CAC的程度与斑块负担密切相关[5]，微钙化如发生于覆盖动脉粥样硬化斑块的脂质核心的纤维帽，可引起微裂缝和斑块破裂[6]；钙化结节可破坏纤维帽结构,导致血栓形成[7]。反复的斑块破裂、出血、愈合可导致阻塞性纤维钙化斑块形成,常常见于稳定心绞痛型和猝死型冠心病患者[7, 8]。许多危险因素可影响CAC(表1)的发生、发展。有研究甚至发现，CAC可能与常见的等位基因变异(如染色体9 p21)和磷酸代谢的罕见突变相关[9 – 11]。一些微小核糖核酸可诱导平滑肌细胞向成骨样表型转变[12]，也与CAC的进展相关。
表1 CAC的危险因素
危险因素 年龄 糖尿病 高脂血症 高血压 男性 吸烟 肾脏疾病 GFR 高
钙 高
磷 PTH 透析时间
内膜钙化 是 是 是 是 是 是 否 否
中膜钙化 是 是 否 否 否 否 是 是
是 是
否 否
否 是
GFR=肾小球滤过率，PTH=甲状旁腺激素
慢性肾病患者心血管发病率和死亡率高很大程度上是由于存在CAC及动脉粥样硬化。高钙血症和高磷血症均可促进CAC。磷酸盐除了可调节磷钙平衡外,还能促进血管平滑肌细胞成骨软骨化转型[13]。慢性肾病患者继发性甲状旁腺功能亢进也是CAC的一个危险因素[14]。此外,肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能在中膜钙化的进展中发挥重要作用,因为在临床前模型中证实，血管紧张素II-1型受体阻滞剂抑制了CAC的进展[15]。
在糖尿病的个体,晚期糖化终产物可能促进微血管钙化，而严格的血糖控制可能会减缓CAC的进展（目前这种现象只发现于1型糖尿病患者）[16]。
此外，大量临床试验均未发现摄入钙饮食或服用补钙药物与CAC存在相关性[17,18]。这些数据表明，CAC不是简单的钙超载，而是异常调节机制的结果,增强对CAC传导通路的研究，可能有助于发现更有效的治疗方法。
2. CAC的治疗
2.1 药物治疗
近年来多项研究试图证实相关药物治疗能够抑制甚至逆转CAC进展，但大多得到了阴性结果。早在2005年，St. Francis Heart Study研究中入组1005例CAC患者，随机分为阿托伐他汀20mg与安慰剂组，结果发现他汀治疗组不能抑制钙化[19]，而最新的一些研究甚至发现他汀不仅没能抑制钙化，反而可能促进血管钙化的进展。
一些小规模的随机前瞻性研究发现，钙通道阻滞剂[20]、激素[21], 磷酸盐结合剂[22]可以延缓CAC的进程，但仍缺乏大规模的前瞻性试验证据。
2.2 介入手术治疗
多项研究表明,冠脉钙化病变处植入药物洗脱支架(DES)比裸支架（BMS）更有效。与BMS相比，植入DES组新生内膜增生面积小，再狭窄率低，再次血运重建率低。然而，即使DES的植入在一定程度上改善了冠脉钙化患者的预后，但CAC患者PCI手术难度高、成功率低、并发症多、预后差，是介入手术中最大的难题之一，亟待解决。目前临床上常运用一些辅助设备改善钙化病变的顺应性，提高手术成功率。
2.2.1 切割球囊
介入医生常常选择切割球囊处理轻、中度钙化病变的。切割球囊使用的关键是掌握好适用证、禁忌证，不用于Ⅲ～Ⅳ级钙化病变、弥漫病变、直径小于2mm病变、高度成角和迂曲病变等。Bittl JA等发表的一篇Meta分析显示与普通球囊扩张术相比，切割球囊得到类似的再狭窄率和MACE事件，且心梗和穿孔率更高[23]。而近期Vaquerizo等将切割球囊与旋磨术进行对照，发现中短期预后无明显统计学差异，应用切割球囊在钙化病变中进行预扩张可使支架充分膨胀[24]，是PCI术中处理钙化病变的重要辅助方法。
2.2.2 冠状动脉旋磨术（Rotational Atherectomy，RA）
切割球囊不能移除冠脉钙化斑块，而高速转动的带有钻石颗粒的旋磨头可以祛除钙化的动脉硬化斑块，其旋转速度最高可达200000 rpm,可将坚硬组织研磨成极微小的颗粒 (< 10mm)[25]。2013年发表的随机对照研究（ROTAXUS研究），将患者随机分为RA+DES组（120例）及常规PCI组（120例），结果显示尽管旋磨增加介入手术的成功率，却未能减少晚期管腔丢失，更未能在MACE等硬终点