新疆医科大学《药剂学》教案 新疆医科大学教案首页
编 号：_1－33_ 课程名称 主讲教师 专 业 技 术 职 称 章节名称 药剂学 滕亮 专 业 计划时数 副教授 第十八章 生物技术药物制剂 药学专业 4学时 班 级 专业层次 编写时间 使用时间 2001级2班 本 科 2004年8月 2004年11月 1、了解蛋白质药物的结构特点、理化性质及新的给药系统及评价方法。 教学目的 与 要 求 2、掌握生物技术药物制剂的概念； 3、熟悉蛋白质类药物制剂的处方与工艺及稳定性考察。 重点：生物技术药物制剂的概念。 难点：蛋白质药物的结构特点。 采用图表法讲解重点、难点。 方 法：课堂讲授。 教学方法 与 组织安排 组织安排：总结上节课内容5分钟，生物技术药物制剂的概念；蛋白质药物的结构特点、理化性质50分钟。蛋白质类药物制剂的处方与工艺及稳定性考察；蛋白质类药物新的给药系统30分钟，评价方法10分钟。小结5分钟。 教学手段 基本教材 和参考书 集体备课 教 研 室 审查意见 自制电子讲稿，采用板书课件讲解。 重点与难点 教学内容 更新情况 普通高等教育“十五”国家级重点教材《药剂学》（第五版），参考《药剂学》（屠锡德 2002年第三版）、《现代药剂学》(平其能2001年7月第一版) 符合教学大纲的要求，同意备课内容。 同意备课内容。 教研室主任签字：康新平
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新疆医科大学《药剂学》教案 第十八章 生物技术药物制剂
第一节 概述
一、生物技术的基本概念
1、生物技术或称生物工程（biotechnology），是应用生物体（包括微生物、动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。
2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程（微生物工程）与生化工程。
二、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质的结构特点
蛋白质的组成和一般结构（一、二、三、四级结构） （二）蛋白质的理化性质
1．蛋白质的一般理化性质：旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质
（1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。
（2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。
（3）蛋白质两性本质与电学性质：蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，如赖氨酸的?-氨基，谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定 pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质，在不同 pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。
2．蛋白质的不稳定性
（1）由于共价键引起的不稳定性：水解、氧化和消旋化，此外还有蛋白质的特有反应，即二硫键的断裂与交换
（2）由非共价键引起的不稳定性：聚集（aggregation）、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性
（三）蛋白质类药物的评价方法：
多种分析方法：液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定
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新疆医科大学《药剂学》教案 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺（注射剂型）
一、蛋白质类药物的一般处方组成：一类为溶液型注射剂，另一类是冻干粉注射剂
二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化：①改造其结构；②加入适宜辅料
蛋白类药物的稳定剂：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等、金属离子
1．缓冲液 因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关，通常蛋白质的稳定pH值范围很窄，应采用适当的缓冲系统，以提高蛋白质在溶液中的稳定性。例如红细胞生成素采用枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂，而α-N3干扰素则用磷酸盐缓冲系统，人生长激素在5mmol／L的磷酸盐缓冲液可减少聚集。缓冲盐类除了影响蛋白质的稳定性外，其浓度对蛋白质的溶解度与聚集均有很大影响。组织溶纤酶原激活素在最稳定的pH条件下，药物的溶解度不足以产生治疗效果，因此加入带正电荷的精氨酸以增加蛋白质在所需pH值下的溶解度。 2．表面活性剂 由于离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性，所以在蛋白质药物，如α-2b干扰素、G-CSF、组织溶纤酶原激活素等制剂中均加入少量非离子表面活性剂，如吐温80来抑制蛋白质的聚集，其机理可能是因为表面活性剂倾向于排列在气—液界面上，从而使蛋白质离开界面来抑制蛋白质的变性。
3．糖和多元醇 糖和多元醇属于非特异性蛋白质稳定剂。蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇（浓度1%~10%）最常用。糖和多元醇的稳定作用与其浓度密切相关，不同糖和多元醇的稳定程度取决于蛋白质的种类。还原糖与氨基酸有相互作用，因此避免使用。 4．盐类 盐可以起到稳定蛋白质的作用，有时也可以破坏蛋白质的稳定性，这主要取决于盐的种类、浓度、离子相互作用的性质及蛋白质的电荷。低浓度的盐通过非特异性静电作用提高蛋白质的稳定性。如SO42-、HPO42-、CHCOO-、（CH3）N+、NH4+、K+、Na+等能增加溶液的离子强度，提高疏水作用，降低疏水基团的溶解度，使蛋白质发生盐析。此外它们使水分子聚集在蛋白质周围被优先水化，所有这些都使蛋白质更加紧密稳定。经常使用的盐NaCl在稳定蛋白质中起关键作用，实验表明它能提高牛血清白蛋白（BSA）的变性温度和热焓。
5．聚乙二醇类 高浓度的聚乙二醇类常作为蛋白质的低温保护剂和沉淀结晶剂。研究表明不同分子量的PEG作用不同，如PEG300浓度0.5%或2%可抑制重组人角化细胞生长因子（rhKGF）的聚集；PEG200、400、600和1000可稳定BSA和溶菌酶。
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