丙二酸衍生物的合成研究
一、丙二酸及其衍生物简介 1、丙二酸的性质
丙二酸，又称缩苹果酸。分子式为 HOOCCH2COOH。以钙盐形式存在于甜菜根中，甜菜制糖的浓缩罐里沉积的水垢即丙二酸钙。丙二酸为无色片状晶体；熔点135.6℃，140℃分解，密度1.619克/厘米3 (16℃)；能溶于水、醇和醚。CAS No.： 141-82-2，EINECS号为205-503-0。分子量是104.06. 羧基C原子以sp2杂化轨道成键，亚甲基C原子以sp3杂化轨道成键。 2、丙二酸及其衍生物的的用途 2.1 丙二酸的用途
丙二酸的主要用途是用于生产巴比妥酸盐和其他药物等。但是由于丙二酸本身不很稳定，它在有机合成中的应用是通过丙二酸二乙酯进行的。 2．2 丙二酸衍生物的用途
丙二酸衍生物多种多样，有酯类，丙二酸盐等。丙二酸衍生物的用途也非常广泛。用于合成各种医药中间体，颜料中间体，除草剂，液晶材料等。
2.2.1 在医药方面的用途
近年来, 随着人们生活水平的提高, 糖尿病已成为继心血管、肿瘤后的第三大疾病, 迫切需要研制新的治疗糖尿病的药物。丙二酸酯类化合物就是一类新型降糖化合物
[2?4]。其中JTT-20993是迄今所发现的体外活性最高的化合物。它是利用
拼合原理将丙二酸酯类降糖活性化合物的药效基团丙二酸酯基与有降糖活性的香豆素拼合而得到的。
丙二酸二甲酯是生产医药吡哌酸的重要原料。国外丙二酸二甲酯主要用作非乙氧甲叉工艺生产吡哌酸的原料，与原甲酸酯和尿素反应生产吡哌酸。目前我国相关企业生产的丙二酸二甲酯除出口外，绝大部分用来生产吡哌酸。
用于治疗严重感染的泰门汀于1986 年在美国首次上市，目前我国临床应用的仅有进口品, 尚未见国内产品上市。后来，英国Sm ithk line-Beecham 公司又推出第二
个克拉维酸复方制剂。它是由3-噻吩丙二酸(TMA ) 作为重要的侧链中间体与6-氨基青霉烷酸(6-A PA ) 反应,制备青霉素类??内酰胺抗生素替卡西林( t icarcillin) , 替卡西林与克拉维酸钾以15∶1 组合形成药物-泰门汀[1 ] ( t imen t in)。 2.2.2 在有机合成中的应用
由于丙二酸二乙酯特殊的结构, 相邻的两个羰基吸电子基团使中间的亚甲基酸性增强, 亚甲基上的氢可被金属钠取代, 而酯基本身不稳定, 易于脱羧, 水解后生成丙二酸. 这两个条件使丙二酸二乙酯在合成各种类型的羧酸及其羧酸衍生物中有了广泛应用.如: 医用药
物、植物化学杀雄剂、除草剂, 某些颜料的中间体、液晶材料等方面的合成. 因此丙二酸二乙酯具有极其广阔的应用领域, 具有非常宽广的开发前景, 搞好丙二酸二乙酯系列产品和下游产品的开发, 对我国精细化工产品的发展具重要意义。
2.2.3 在其他方面的应用
胶原蛋白是生物体内一种纤维蛋白，是构成细胞外基质的主要成分之一，主要存在于皮肤、骨、软骨、血管、牙齿及肌腱等组织中［1 － 2］。胶原蛋白因其具有优良的低免疫活性、生物相容性和可生物降解性等特性，而被广泛应用于食品工业、临床医学、化妆品等领域［3］。由于胶原基材料易降解，力学性能不高，因此在使用时必须采用适当的方法对其进行改性。目前胶原的改性方法主要有物理交联改性和化学交联改性。常见的物理改性方法有真空干热交联、紫外( UV) 和γ 射线交联等，这些方法的优点是不引入有毒化学物质，并保持胶原良好的生物相容性。但单独采用物理交联往往不能得到均一的、理想的交联强度，因此化学交联方法的应用更为广泛[b]。丙二酸在二环己基碳二亚胺( DCC) 催化下与NHS 反应，得到丙二酸NHS 酯，以其作为交联剂对胶原膜进行交联改性，可以获得物理化学性能较为理想的胶原膜。 3 丙二酸的合成方法
丙二酸可由二氧化三碳水解制得。丙二酸受热即失去二氧化碳生成乙酸，乙酸与氯气反应得到氯乙酸，再用碳酸钠处理生成钠盐，与氰化钠发生亲核取代反应，得到氢乙酸。用氢氧化钠溶液水解，氰基转化为羧酸根离子，然后酸化即得丙二酸。
二、丙二酸的酯类衍生物
丙二酸的酯类衍生物多种多样，如丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，丙二酸单乙酯，溴代丙二酸等等。下面介绍几种丙二酸的衍生物。
1、丙二酸二甲酯
丙二酸二甲酯的结构：
（1）丙二酸二甲酯（DMM）的英文名称为Dimethyl malonate ，CAS号为： 108-59-8
（2）丙二酸二甲酯的理化性质:无色透明液体，熔点-61.9℃，沸点180.5℃，相对密度1.1540（20/4℃），折光率1.4149，微溶于水（1克溶于50毫升水中），能与醚、醇和油类混溶，具有芳香气味。分子式为C5H8O4,分子量为132.11 。
（3）制备方法：多用氰化酯化法。氯乙酸与碳酸钠中和生成氯乙酸钠，再用氰化钠进行氰化得氰乙酸钠。氰乙酸钠水解成丙二酸钠，然后在硫酸存在下与甲醇酯化得丙二酸二甲酯，经洗涤、蒸馏即得成品。工业品含酯量≥98%。原料消耗定额：氯乙酸1120kg/t、氰化钠551kg/t、甲醇955kg/t。国外开发的新工艺主要以催化羰基化法为主，即以氯乙酸酯、一氧化碳、甲醇为原料，在催化剂存在下，一步反应合成丙二酸二甲酯。相比之下，催化羰基化法工艺技术先进，但工艺复杂，反应条件苛刻，工业化实现有一定的困难。
（4）用途：有机合成。常用于医药吡哌酸中间体及香料中间体，农药中间体。
1.1这里简要介绍一下2, 2-二甲基丙二酸二甲酯的合成。[1]
近年来, 随着人们生活水平的提高, 糖尿病已成为继心血管、肿瘤后的第三大疾病, 迫切需要研制新的治疗糖尿病的药物。丙二酸酯类化合物是一类新型降糖化合物[2?4]。其中2, 2-二甲基丙二酸二甲酯就是一种常用的医药中间体原料, 广泛用于医药吡哌酸中间体、香料中间体及农药中间体的合成, 目前国内尚无该产品的文献报道。国外已有的较先进的工艺主要采用催化法合成[5], 即首先制备出2, 2-二甲基丙二酸, 再将其与甲醇酯化, 特点是: 工艺技术先进、自动化程度高, 但投资大、成本高、工艺复杂、制备过程长、收率低( 77. 9% ) 、产品纯度差( 98.93% ) , 反应条件较为苛刻, 其弊端是需要用硝酸和硫酸, 设备腐蚀及污染严重[6]。本文在参阅了国外传统工艺[7?9]的基础上参考二乙基丙二酸二乙酯的合成方法, 合成了2, 2-二甲基丙二酸二甲酯, 具有成本低、工艺简化、收率有所提高、污染小、所用溶剂循环利用等特点, 为工业化提供了可靠的依据, 目前该工艺已实现工业化。 1.2实验部分
1.2.1 仪器与试剂
FITR-750 傅里叶变换红外分光光度计: 美国Nico let 公司; 9790 气相色谱仪: 浙江省温嶺福立分析仪器有限公司; Flash EA1112 元素分析仪: 美国热电公司; XT4A 显微熔点测定仪: 北京电光科学仪器厂; SXHW 调温型电热套, SH2-D 循环水式真空泵: 巩义市英峪予华仪器厂。丙二酸二甲酯: 化学纯, 成都化学试剂厂; 碘甲烷: 化学纯, 上海试剂一厂; 金属钠: 化学纯, 北京化工厂。 1.2.2反应原理
HCCHOOCH3+2CH2ICOOCH3CH3ONaH3CH3CCOOCH3CHCOOCH3
1.2.3实验过程
在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计、球形冷凝器( 上端附有氯化钙干燥管) 的四口瓶中加入计算量的甲醇钠的甲醇溶液, 缓慢升温至回流, 滴加丙二酸二甲酯, 15 min 左右加完, 回流15 min。降温至50 ℃以下, 滴加碘甲烷, 0. 5 h 加完。回流6 h。反应完毕, 蒸出甲醇, 冷却, 加入40 mL 水溶解, 转移到分液漏斗中, 分去酯层。水层以乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 水洗, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 精馏, 得纯品。 1.3结果与讨论
1.3.1 正交方案及结果
从对反应的分析以及实验的初步摸索, 考察原料摩尔比、反应温度、反应时间等因素的影响, 选用四因子三水平正交实验。四因子三水平正交实验方案如表1 所示, 正交实验结果见表2 所示。
表1 正交实验方案
水平 1 2 3 A 物料配比1. 0 : 2. 2 1.0:2.6 1.0:3.0 /mol(二甲酯:碘甲烷)
B 催化剂用1.0:0.8 1.0:1.0 1.0:1.2 量/ mol(碘甲烷: 甲醇钠)
C 反应时间/ 6 8 10 h
D 溶剂用量/ 50 80 110 mL
因为对于产物来说收率越高越好, 因此从计算出的M 得出A2、B2、C1 、D2 最好。由公式算出的本实验中各Sj 的值可以看出: S2 > S1 > S3 > S4 ( 故表明各因子B、A 、C、D 对结果的影响依次减小) , 烷基化反应的最优工艺条件为: A2B2C1D2 , 即原料摩尔比为: n( 二甲酯): n( 碘甲烷) = 1.0 : 2.6, n ( 碘甲烷) :n( 甲醇钠) = 1.0 :1.0, 在80 mL 甲醇中回流反应6h。
表2 正交实验结果因子
实验号 A B C D 产率/%
1 2 3 4 5 6 7
1 1 1 2 2 2 3
1 2 3 1 2 3 1
1 2 3 2 3 1 3
1 2 3 3 1 2 2
66.25 70.00 31.25 64.38 65.63 64.25 41.25
8 9
3 3 1.6750 1.9426
2 3 1.7188 1.9188
1 2 1.8675 1.7188
3 1 1.6938 1.7550
56.25 37.50 T=4.968
M1 M2
M3 m1
1.3500 0.558
1.3300 0.573
1.3813 0.623
1.5188 0.565
y=0.5520
m2
0.648 0.450 0.05871
0.640 0.443 0.05976
0.573 0.460 0.04138
0.585 0.506 0.01002
m3 Sj
1.3.2 最优条件放大实验
根据正交实验所确定的最优工艺条件进行实验, 同时放大10 倍, 结果如表3 所示。
表3 最有条件实验结果
实验号 A B C D 收率/% 1 2 2 1 2 77.50 2 2 2 1 2 81.25 3 2 2 1 2 81.25 4 2 2 1 2 78.11 由表3可知,最优条件实验基本达到了较高的收率, 精制产物的品质, 性状, 红外谱图及色谱检测等综合比较是最好的, 故所确定的最优工艺条件有效。从表中数据可见, 正交实验结果准确, 收率基本可达80%。 1.3.3 原料配比对甲基化反应的影响
反应中所用甲基化试剂是碘甲烷, 该物质活性一般, 为了提高反应效率, 须增加碘甲烷的用量, 使其过量, 过量少反应不充分, 若过多则不易去除且增加成本。试验结果表明: 原料配比选n( 二甲酯)： n( 碘甲烷) = 1.0：2.6为最佳。
1.3.4 催化剂用量对反应的影响
甲基化反应需要在碱催化下完成。丙二酸二甲酯先于碱作用脱去活泼亚甲基上的一个氢, 得到亲核能力更强的碳负离子, 再在过量碱作用下得到双甲基产物。因此甲醇钠的用量直接影响反应的效率, 试验结果说明: 选用n( 碘甲烷) : n( 甲醇钠) =1.0:1.0为宜。 1.4 产品分析 1.4.1 元素分析