药物化学复习整理
环化系 10药剂（2）吴霞 第二章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药
1镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药均作用于中枢神经系统，能够产生广泛的中枢抑制作用. 第一节 镇 静 催 眠 药
OC2H5CNH1.巴比妥酸本身无镇静催眠活性，只有当其C5位上的两个氢均被取代基取代时，才有活性C. C16CNH2．
R1R2CONHCONH432O
3.实例分析
C5COO巴比妥类药物结构通式（记住）
巴比妥酸的衍生物具有镇静催眠活性的原因是什么？
巴比妥酸本身无镇静催眠活性，其衍生物5-苯基巴比妥酸也无镇静催眠活性，但当巴比妥酸C5位上的两个氢均被取代基取代时，就产生了镇静催眠活性，请分析原因。
分析：因为镇静催眠药作用于中枢神经系统，若呈离子状态，则很难透过血脑屏障而发生药效。巴比妥酸在体液中完全电离，不能透过血脑屏障；若其C5位上的氢原子有一个被取代，其分子也可完全离子化，如5-苯基巴比妥酸几乎99%电离，无活性。因此当巴比妥酸C5位上的两个氢均被取代基取代时，其分子仅部分离子化，就产生了目前临床使用的巴比妥类药物。 4.巴比妥类理化性质
（1）性状：多为白色，难溶于水。
（2）弱酸性：可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。 （3）水解性
（4）与金属离子成盐反应（用于鉴别）：如含有－CONHCONHCO－结构可与铜离子发生类似双缩脲的
颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反应后显绿色，如果是Co2+离子生成粉红色沉淀。 5.课堂活动
配制巴比妥药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸-放冷数天后，在用来溶解其钠盐原料配制注射液？ 解：不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述方法进行操作，水中将会含有CO2易与巴比妥类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。 6.典型药物
苯巴比妥
鉴 别：
方法1 与金属离子成盐反应。
方法2.甲醛－浓硫酸反应（接界面显玫瑰红色的环），亚硝酸钠呈色反应（显橙黄色，继为橙红色），可用于与不含苯环的巴比妥类药物相区别。
作 用：1本品为长效催眠药，催眠作用可达10～12小时；
2作为抗惊厥药用于癫痫大发作。苯巴比妥钠作用与苯巴比妥相同。 实例分析：
OC2H5CCCONHNHCO 1
司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别
根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。
苯巴比妥钠
分析：1司可巴比妥钠分子中含有烯丙基，可使溴水和高锰酸钾液褪色；
2硫喷妥钠为含硫原子的巴比妥类药物，与吡啶-硫酸铜溶液作用生成绿色沉淀； 可分别与苯巴比妥钠相区别。
拓展提高
巴比妥类药物的构效关系
巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂溶性有关，作用时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。
1 巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在4～8之间时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8 的化合物甚至有致惊厥作用。
2.C5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱和烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。
3.以硫取代C2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。 苯并二氮?类 理化性质
1.水解性： 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随pH值而变化，在酸性条件下1,2位及4,5位均开环，在碱性条件下1,2位开环，而4,5位环合。1,2位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。
2.重氮化-偶合反应 ： 如果本类药物1位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位有取代基的药物区别。 典型药物 地西泮
实例分析
地西泮与硝西泮的活性哪个大？
根据硝西泮的结构，结合苯并二氮?类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。
2
ClCH3NOCH3CH3CH2CH2CHH2CCHCH2COCCONHNCONaCH3CH3CH2CH2CHC2H5COCCONHNCSNa司可巴比妥钠 硫喷妥钠
OC2H5CCCONHCNONaN分析：这个结论是正确的。硝西泮因7位有强吸电子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行。当4,5位开环化合物进人肠道，因pH升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。 艾司唑仑
鉴 别：本品在稀盐酸中，煮沸15分钟，可将三唑环打开，溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。 构效关系
（1）：1,4苯并二氮?环为活性必需结构。
（2）：在1,4苯并二氮?环上的7位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为
NO2>CF3>Br>Cl。
（3）1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理
活性增强。
（4）C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4，5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用
增强，可产生抗抑郁作用。 第二节抗 癫 痫 药
1苯妥英主要用途癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效 2乙琥胺主要用途控制癫痫小发作 典型药物 苯妥英钠
卡马西平
吩噻嗪类构效关系
（1）吩噻嗪环2位用其它吸电子基团取代
（2）吩噻嗪环N10侧链的取代基进行改造。当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳时作用最强，侧链末端的碱性基团常为叔胺
（3）运用前药原理，将侧链伯醇与长链脂肪酸成酯
因可延缓体内代谢，成为供肌肉注射的长效药物，氟奋乃静的癸酸酯肌注42～72小时作用，一次注射可有效控制精神分裂症状达4～6周。 理化性质
易氧化性：一般含S的杂环易被氧化 典型药物
NCONH2ONCNHONaNNNClN第三节抗 精 神 失 常 药
3
盐酸氯丙嗪
奋乃静
课堂活动
NSSNClHClCH2CH2CH2N(CH3)2ClNNCH2CH2OHCH2CH2CH2如何使用化学方法区别氯丙嗪与奋乃静？
解：利用奋乃静结构中有醇羟基可与长链脂肪酸(庚酸酯)成酯，发生异羟肟酸铁反应。氯丙嗪结构中无羟基，不发生上述反应，而区别。 同步测试 单项选择题
1．巴比妥类药物不具备的性质是 ( B )
A.弱酸性 B.弱碱性 C.水解性 D.与铜-吡啶试液反应 2．具有环丙二酰脲结构的是 ( B )
A.地西泮 B.苯巴比妥 C.艾司唑仑 D.卡马西平 3．下列显效最快的药物是 ( D )
A.苯巴比妥pKa7.4 B.丙烯巴比妥pKa7.7 C.戊巴比妥pKa8.0 D.已锁巴比妥pKa8.4 4.关于巴比妥类药物性质的叙述错误的是 ( B )
A.具有酮式与烯醇式的互变异构 B.具单酰脲结构，可发生双缩脲反应 C.具镇静催眠作用，久服产生依赖性 D.在酸性条件下可发生水解反应 5．地西泮的母核是 ( C )
A.环丙二酰脲 B.哌啶二酮 C.1,4-苯并二氮? D.喹唑酮 6．艾司唑仑的化学结构是 (B )
7.下列药物中与甲醛-浓硫酸试剂发生呈色反应的是( A )
A.苯巴比妥 B.硫喷妥钠 C.异戊巴比妥 D.巴比妥酸 8．对奥沙西泮描述错误的是 ( D )
A.有苯并二氮?母核 B.为地西泮的体内活性代谢物
C.水解后具游离芳伯氨基性质 D.与吡啶-硫酸铜试剂反应生成紫堇色 9．属于咪唑并吡啶类镇静催眠药是 ( C )
A.苯巴比妥 B.阿普唑仑 C.唑吡坦 D.格鲁米特
10．苯妥英钠的结构为 ( )
4
11．关于卡马西平描述错误的是 ( D )
A.具有二苯并氮杂?基本结构 B.在潮湿的环境下药效易降低 C.光照易变质 D.对癫痫小发作疗效好
12．盐酸氯丙嗪与FeCl3反应生成红色是因为 ( C )
A. 与Fe3+生成配位化合物 B. 被Fe3+催化生成高分子聚合物 C. 被Fe3+氧化生成多种产物 D. 与Fe3+生成盐 多项选择题
1．下列哪些性质属于地西泮的理化性质 ( ABDE ) A.遇酸或碱受热易水解 B.本品可按1，2或4，5开环水解 C.4，5开环为不可逆水解 D.1，2开环为不可逆水解 E.可溶于稀盐酸与碘化铋钾生成桔红色沉淀 2．对日光线敏感的药物 ( ABE )
A.盐酸氯丙嗪 B.卡马西平 C.苯巴比妥 D.苯妥英钠 E.奋乃静 3．属于吩噻嗪类抗精神失常药（AB ）
A．奋乃静 B．氯丙嗪 C．苯妥英 D．氟哌啶醇 E．艾司唑仑 4．关于苯并二氮?构效关系描述正确的是 ( ABCDE )
A7－位引入吸电子基团，活性增强 B. 1，4-苯并二氮作环为活性必需结构 C. C5位苯环专属性很高 D. 1,2位用杂环稠合，可提高该类药物的代谢稳定性 E. 4,5位双键被饱和并并合四氢噁唑环，镇静作用增强 5．吩噻嗪类药物构效关系描述正确的是（ACDE ） A．2位引入吸电子基团活性增强
B．10位氮与侧链碱性氨基之间距离2个碳原子活性增强 C．10位氮原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳时作用最强 D．侧链末端碱性氨基为哌嗪环时活性较强
E．侧链伯醇与长链脂肪酸成酯，成为供肌肉注射的长效药物 区别题（用化学方法区别下列各组药物） １．苯巴比妥钠与苯妥英钠
苯巴比妥 硫酸铜-吡啶试液 呈蓝紫色（苯巴比妥） 苯妥英钠 呈蓝色 （苯妥英钠） ２．地西泮与奥沙西泮
地西泮 水解，△ 无变化 （地西泮） 奥沙西泮 NaNO2 ，HCl 橙红色沉淀（奥沙西泮）
碱性β-萘酚
问答题
1．根据苯并二氮?类药物的结构，叙述其发生水解反应的主要方式和产物？
本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随pH值而变化，在酸性条件下1,2位及4,5位均开环，在碱性条件下1,2位开环，而4,5位环合。1,2位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。其体内代谢的主要途径遵循上述途径。 2.归纳常用镇静催眠药及抗精神失常药的类型?
临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比妥类、苯并二氮?类和其它类。各类型结构之间有很大差别，无结构的共同特征。
抗精神失常药可分为抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药和抗躁狂症药四类。其中临床常用抗精神病药根
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