布洛芬合成工艺的研究
酮含量.8%，间位异构体0.8%，其它高沸杂质0.4%。
Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均相状态下反应：
其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂，主要配体为8-羟基喹啉、2-羟 基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-l-甲酸和异喹啉-3-甲酸。此前文献报道所用催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或Pd(0Ac)2和过量膦配体，反应速率低，选择性差。Chaudhafi等报道的催化体系具有反应速率快，即使在较低压力下也有很高的选择性，催化剂回收简单高效等优点，避免使用过量配体，反应可在2相也可在均相条件下温和地进行。
1.3.3 烯烃羰基化法
早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。也有报道以钯和铜共催化同时需要氧气共存．还有报道钯催化剂与膦配体共同完成上述羰基化反应。Wu[8]报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。例如，在相同条件下，1：1的Ph3P和Ph3PO与氯化钯合用时效果较佳，不仅反应速率快，转化率高，而且几乎没有异构体3－(4－异丁基苯基)丙酸的产生。反应式如下：
1.3.4 卤代烃羰基化法
肉代烃羰基化法以1－对异丁基苯基－1－氯乙烷为原料，经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物，反应式如下：
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布洛芬合成工艺的研究
该方法在上世纪80年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基产物，即4－异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成1-对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作。
典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯(3mol)和氯化锌(1mol)加入1L反应瓶中，10℃以下2 h内滴入乙醛(1mol)与异丁苯(0.5mol)的混合物；将反应液加 热至室温，向反应物中通氯化氢气体约2 h，继续反应6 h；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。
羰基化使用的催化剂如PdCl2(PPh3)2，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74％，主要副产物为异构体和聚合的重组分。
1.3.5 烯烃催化加氢法
Chan和Pai报道了利用手性配体的钉配合物催化2－(6－甲氧基－2－萘基)丙烯酸的加氢制备萘普生，对映体过量(ee)达96％[10]。反应式如下：
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也可用于2－(4－异丁基苯基)丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体
布洛芬合成工艺的研究
和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反
应产物光学纯度的影响。具体的手性配体为Figure5中的3,3’-联吡啶双膦化合物。
姜标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法[11]。反应式如下：
重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等，但反应要求低温如一30℃，并且收率中等。
1.3.6环氧丙烷重排法
陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法，其中制备对异丁基苯乙酮及由2-(4-异丁基苯基)丙醛转为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的应步骤相同
[12]
。反应式如下：
对异丁基苯乙酮与硫叶立德(由二甲硫醚与硫二甲酯反应制得)反应得2-(对异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体氧化制布洛芬的条件，以四 丁基溴化铵为相转移催化剂，30%过氧化氢为氧化剂，收率近90%。
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布洛芬合成工艺的研究
综合分析以上不同的丁艺路线，认为仍以l,2-转位重排法比较适合国内生产。醇羰基烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；卤代烃羰基化法选择性低，催化剂价高，氯乙基化时易发基化和双芳基化，杂质多；烯烃加氢法虽有可分别 制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点，但2-(4-异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。
1,2-转位重排法虽也为4步反应，但每步收率高，安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。2-氯丙酰氯的供应充足，价格低廉。为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生，提高溶剂回收率，缩酮时最大限度提高转化率，重排平稳，回收或利用重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇，此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸，则不仅能降低成本，还能减少设备腐蚀，提高操作安全性。
第2章 实验部分
2.1 原料与试剂
表2-1 原料与试剂
药品名称 对异丁基苯甲醛 聚甲基氢硅氧烷(PMHS) 四丁基氟化铵(TBAF) 聚乙二醇4000(PEG-4000) 二氯亚砜（SOCl2） 碳酸二甲酯(DMC) 四氢呋喃(THF) 无水硫酸钠 二氯甲烷 无水乙醇
规格 分析纯 分析纯 - 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯
生产厂家
天津市永大化学试剂开发中心
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