布洛芬合成论文

布洛芬合成工艺的研究

酮含量.8%,间位异构体0.8%,其它高沸杂质0.4%。

Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下,与CO在2相或均相状态下反应:

其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂,主要配体为8-羟基喹啉、2-羟 基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-l-甲酸和异喹啉-3-甲酸。此前文献报道所用催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或Pd(0Ac)2和过量膦配体,反应速率低,选择性差。Chaudhafi等报道的催化体系具有反应速率快,即使在较低压力下也有很高的选择性,催化剂回收简单高效等优点,避免使用过量配体,反应可在2相也可在均相条件下温和地进行。

1.3.3 烯烃羰基化法

早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。也有报道以钯和铜共催化同时需要氧气共存.还有报道钯催化剂与膦配体共同完成上述羰基化反应。Wu[8]报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。例如,在相同条件下,1:1的Ph3P和Ph3PO与氯化钯合用时效果较佳,不仅反应速率快,转化率高,而且几乎没有异构体3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。反应式如下:

1.3.4 卤代烃羰基化法

肉代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料,经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物,反应式如下:

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该方法在上世纪80年代即有报道,催化剂一般为钴或钯的化合物,溶剂为醇类。但有如下缺点:碱件下得到的一般为布洛芬盐,需要增加酸化一能得到布洛芬;卤代烃羰基化往往产生双羰基产物,即4-异丁基苯基丙酮酸;具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应,同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成1-对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作。

典型的氯乙基化工艺如下:异丁苯(3mol)和氯化锌(1mol)加入1L反应瓶中,10℃以下2 h内滴入乙醛(1mol)与异丁苯(0.5mol)的混合物;将反应液加 热至室温,向反应物中通氯化氢气体约2 h,继续反应6 h;反应液加水、分层,碳酸氢钠洗、水洗、干燥,蒸馏回收过量异丁苯,真空蒸馏得产物。

羰基化使用的催化剂如PdCl2(PPh3)2,羰基化反应转化率较高,但布洛芬的选择性最高仅有74%,主要副产物为异构体和聚合的重组分。

1.3.5 烯烃催化加氢法

Chan和Pai报道了利用手性配体的钉配合物催化2-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸的加氢制备萘普生,对映体过量(ee)达96%[10]。反应式如下:

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也可用于2-(4-异丁基苯基)丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体

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和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反

应产物光学纯度的影响。具体的手性配体为Figure5中的3,3’-联吡啶双膦化合物。

姜标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法[11]。反应式如下:

重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件,包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等,但反应要求低温如一30℃,并且收率中等。

1.3.6环氧丙烷重排法

陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法,其中制备对异丁基苯乙酮及由2-(4-异丁基苯基)丙醛转为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的应步骤相同

[12]

。反应式如下:

对异丁基苯乙酮与硫叶立德(由二甲硫醚与硫二甲酯反应制得)反应得2-(对异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷,然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体氧化制布洛芬的条件,以四 丁基溴化铵为相转移催化剂,30%过氧化氢为氧化剂,收率近90%。

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综合分析以上不同的丁艺路线,认为仍以l,2-转位重排法比较适合国内生产。醇羰基烯烃羰基化法技术难度高,催化剂价昂;卤代烃羰基化法选择性低,催化剂价高,氯乙基化时易发基化和双芳基化,杂质多;烯烃加氢法虽有可分别 制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点,但2-(4-异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得,与丙酮酸酯缩合一步收率低,丙酮酸酯价格高,加氢催化剂昂贵;环氧丙烷重排法有4步反应,二甲硫醚污染大,工业化前景不乐观。

1,2-转位重排法虽也为4步反应,但每步收率高,安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。2-氯丙酰氯的供应充足,价格低廉。为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生,提高溶剂回收率,缩酮时最大限度提高转化率,重排平稳,回收或利用重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇,此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸,则不仅能降低成本,还能减少设备腐蚀,提高操作安全性。

第2章 实验部分

2.1 原料与试剂

表2-1 原料与试剂

药品名称 对异丁基苯甲醛 聚甲基氢硅氧烷(PMHS) 四丁基氟化铵(TBAF) 聚乙二醇4000(PEG-4000) 二氯亚砜(SOCl2) 碳酸二甲酯(DMC) 四氢呋喃(THF) 无水硫酸钠 二氯甲烷 无水乙醇

规格 分析纯 分析纯 - 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯

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天津市永大化学试剂开发中心

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