浅谈强心苷类药物的作用机制及临床应用
[摘要] 强心苷类化合物药理活性广泛,临床上主要用于治疗慢性心功能不全,此外又可治疗某些心律失常,尤其是室上性心律失常,在抗肿瘤方面也疗效显著。近年来,随着对该类药物研究的不断深入,其临床应用也更全面合理,各类强心苷类新药的不断研发。本文主要介绍强心苷类药物的结构、作用机制及其临床应用。 [关键词] 强心苷 药理活性 心功能 抗肿瘤 结构机制
强心苷(cardiac glycosides) 是一类对心肌有显著兴奋作用的苷类化合物,是临床上治疗临床上主要用以治疗慢性心功能不全,此外又可治疗某些心律失常,尤其是室上性心律失常。研究发现,强心苷与细胞内多种信号通路相关,并选择性地抑制肿瘤细胞增殖[1],其中包括肺癌细胞[2]。肺癌分型较多,且已知不同基因类型的肺癌细胞对同种药物产生不同反应,而目前尚缺乏强心苷对不同肺癌类型作用的研究。
1 强心苷的结构及其特点
苷或称甙、配糖体,是一类有机化合物,其分子由一个醇基或醇样基团（配基、苷元或甙元）结合于数量不等的糖分子而构成[3]。若配基中含固醇核（甾核）,其17位碳原子连以一个不饱和内酯环,其3位碳原子与糖分子相连,这种苷即为强心苷。
图一强心苷的结构图 强心苷的结构特点：(1)甲型强心苷类化合物的骨架特征：C17位侧链为五元环的△ba-g不饱和内酯。(2)乙型强心苷类化合物的骨架特征：C17位侧链为六元环的△ba,dgd-内酯。(3)强心苷类化合物糖部分的结构特征和存在于强心苷的一些特殊的糖。强心苷里的糖部分均与苷元C3-OH结合形成苷。除有六碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚和五碳醛糖外还有仅存在于强心苷中特殊的2,6-二去氧糖,2,6-二去氧糖甲醚。 2 强心苷类药物的分布
强心苷类药物主要分为甲型强心苷、乙型强心苷。强心苷仅分布于被子植物中。[4]含强心苷的中药通常以叶占多数,种子和根次之,茎较少。甲型强心苷：主
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要分布于玄参科（洋地黄属）、夹竹桃科（黄花夹竹桃属、羊角拗属）、萝藦科（杠柳属、马利筋属）、百合科（铃兰属、万年青属）、十字花科（糖介属）、毛茛科（侧金盏花属）等。乙型强心苷：主要分布于百合科（海葱属）、毛茛科（铁筷子属）等。
迄今从各种植物中已发现的强心苷有数百种,但用于和曾用于临床的种类不过20～30种,常用的只不过6、7种。目前全世界发现的甲型强心苷主要分布在17个以上的科,70～80个属的数百种植物中。 3 强心苷类药物的作用机制及药理作用 3 1以地高辛等强心苷类药物的作用机制为例
地高辛[5]等强心苷的正性肌力作用的机制主要是抑制细胞膜结合的Na,K-ATP酶,致使心肌细胞内游离Ca2+ 浓度升高。目前认为Na,K-ATP酶是强心苷的特异性受体,它由α及β亚单位组成的一个二聚体。α亚单位是催化亚单位,贯穿膜内外两侧,分子量112000。β亚单位为一糖蛋白分子量约35000,可能与α亚单位的稳定性有关。强心苷与Na,K-ATP酶结合,抑制酶的活性,使Na,K离子转运受到抑制,结果细胞内Na逐渐增加,K逐渐减少。强心苷的作用机制：阻断Na,K-ATP酶后,使细胞内Na+浓度升高,通过细胞膜上Na-Ca交换系统,不是使胞内Ca2与胞外Na进行交换,而是使胞内Na与胞外Ca进行交换,使细胞内Ca浓度升高。
3.2 强心苷类药物的药理作用
加强心肌收缩力即正性肌力作用。强心苷具有直接加强心肌收缩力作用,这一作用在衰竭的心脏表现特别明显,具有选择性。减慢心率即负性频率作用。慢性心功能不全时,由于心搏出量不足,通过颈动脉窦和主动脉弓压力感受器的反射性调节,出现代偿性心率加快。
强心苷类药物对心肌的影响：（1）传导性强心苷在小剂量时,由于增强迷走神经的作用,使Ca2+内流增加,房室结除极减慢,房室传导速度减慢；较大剂量时,由于抑制Na+,K+-ATP酶,使心肌细胞内失K+,最大舒张电位减小,而减慢房室传导。（2）自律性治疗量的强心苷对窦房结及心房传导组织的自律性几无直接作用,而间接地通过加强迷走神经活性,使自律性降低；中毒量时直接抑制浦肯野纤维细胞膜Na+,K+-ATP酶,使细胞内失K+,自律性增高,易致室性早搏。（3）有效不
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应期 强心苷由于加速K+外流,使心房肌复极化加速,因而有效不应期缩短；对心室肌及浦肯野纤维,由于抑制Na+,K+-ATP酶,使最大舒张电位减小,有效不应期缩短；房室结主要受迷走神经兴奋的影响,有效不应期延长。 4 强心苷类药物的临床应用 4.1心力衰竭
不同病因所致心力衰竭, 其病理生理特征及心结受损程度不同, 强心苷应用的临床效果亦不同[6]。主要分为以下几类:
疗效较好的心力衰竭类型：高血压病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等导致心脏长期负荷过重,心肌收缩功能受损,心排血量降低, 形成低心排血量型心力衰竭。强心苷通过改善心肌收缩功能,而呈现较好的治疗效果。
疗效较差的心力衰竭类型：甲状腺功能亢进、严重贫血所继发的高心排血量型心力衰竭,应用强心苷治疗较差,应以根除病因为主。肺源性心脏病所致的心力衰竭,存在肺动脉高压,心肌低氧和能量代谢障碍,尤其引发毒性反应。
不宜使用强心苷的心力衰竭类型：心肌外机械因素,如:心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄所致心力衰竭,这些因素均使左心室舒张期血液充盈严重受损, 强心苷虽加强心肌收缩, 亦难以改善心脏功能。 4.2 心律失常
强心苷延缓房室传导,有效减慢心室率,使心脏泵血功能得到保护。用于心房扑动,可减慢心室率并促使心房扑动转为窦性心律。阵发性室上性心动过速,用速效静注制剂,如去乙酰毛苷,通过延长房室结不应期,达到中断折返冲动、终止心动过速的目的。[7] 4.3抗肿瘤研究
低浓度下的抗癌机制与此不同,但目前并未完全明确。Na+/K+-ATPase 结合强心苷后,其构象改变引发胞内多信号通路级联反应,为治疗涉及复杂信号通路的癌症提供可能。研究表明,强心苷结合Na+/K+-ATPase 通过EGFR 和丝裂素活化蛋白激酶等介导发挥细胞毒作用,诱导细胞死亡；也通过抑制 HIF-1α合成,抑制肿瘤生长[8]；更可促进细胞离巢凋亡,抑制肿瘤转移[9]；甚至以 Na+/K+-ATPase 的α亚基为靶点,克服癌细胞多重抗药性。强心苷药物毒性较强,所以在治疗时需注意药物剂量。
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