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N—乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱治疗稳定期COPD的疗效观察
作者：李点玲 何桦 赵祝香 张颖 来源：《中国医学创新》2014年第21期
【摘要】 目的：旨在探讨抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱治疗轻中度稳定期COPD患者的疗效及安全性。方法：将133例稳定期轻中度COPD患者随机分为试验组63例和对照组70例，试验组服用茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）+N-乙酰半胱氨酸（NAC）（600 mg，1次/d）；对照组服用茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）。疗程均为24周。治疗前、治疗24周后，对患者行肺功能检测及CAT评分，治疗期间记录疾病急性加重的次数及是否出现不良事件。结果：治疗24周后与治疗前比较，两组的肺功能各项指标均无明显改变（P0.05）。结论：N-乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱能有效改善COPD患者的生活质量，对于轻中度稳定期的COPD患者来说，是行之有效的安全的治疗方法。 【关键词】 N-乙酰半胱氨酸； 茶碱； 慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有持续存在气流受限特征的疾病，呈进行性进展。近年来其患病率和致死率呈上升趋势，成为全球第四大死亡原因，在我国农村为首要死亡原因，已经成为重要的公共卫生问题之一[1]。临床研究发现，氧化/抗氧化失衡在COPD患者病变的发生发展过程中是一个十分重要的环节[2-3]。本文旨在探讨抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱治疗轻中度稳定期COPD患者的疗效及安全性。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年5月-2013年6月于本院门诊就诊的稳定期COPD患者133例，所有入选病例均符合2014年GOLD指南的诊断和分级标准[1]。所有入选患者均取得书面知情同意。将患者按随机数字表法分为两组，试验组63例，其中男50例，女13例；年龄45～77岁，平均（60.7±6.6）岁。对照组70例，其中男57例，女13例；年龄47～76岁，平均（61.8±7.3）岁。两组患者的一般情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 入选标准 （1）住院患者，年龄≥40岁的男性或女性。（2）临床诊断为COPD至少2年以上。（3）目前或既往吸烟者，吸烟史大于等于20包年（1包年=每天吸烟20支，持续1年或者相当量）。（4）患者入选时，接受支气管扩张剂给药后的FEV1/FVC
1.3 排除标准 （1）急、慢性呼吸衰竭、肿瘤或其他危及生命的疾病；（2）同时患有其他肺部疾病如：支气管哮喘、支气管扩张、活动性肺结核、间质性肺疾病等；（3）闭角型青光眼；（4）对茶碱、N-乙酰半胱氨酸成分过敏；（5）入选前8周内出现过1次以上AECOPD
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者；（6）入选前4周有呼吸道感染史；（7）进行过肺切除、肺减容或肺移植的患者；（8）孕妇及哺乳期妇女。
1.4 治疗方法 所有入组患者均经过2周洗脱期，在洗脱期内停用所有ICS及长效支气管舒张剂，仅提供万托林作为急救药物，在不适时使用。2周后，进入治疗期，试验组服用：茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）+N-乙酰半胱氨酸（NAC）（600 mg，1次/d）；对照组服用：茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）。两组患者均按C0PD稳定期的常规处理，包括避免吸烟、预防呼吸道感染、呼吸肌锻炼。疗程均为24周。治疗前、治疗24周后对患者行肺功能检测及CAT评分，治疗期间记录疾病急性加重的次数及是否出现不良事件，若出现急性加重者按COPD急性加重期常规方法治疗，待病情恢复到稳定水平，继续进行本试验。 1.5 观察指标 （1）疗效指标 肺功能指标—用力肺活量（FVC），用力肺活量占预计值的百分比（FVC%pred），1 s用力呼气容积（FEV1），1 s用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred），1 s用力呼气容积占用力肺活量的比值（FEV1/FVC），残气容积（RV），残气容积占预计值的百分比（RV%pred）；生活质量指标——慢性阻塞性肺病评估测试（CAT评分）；急性加重（AECOPD）次数。（2）安全性指标：各种不良事件出现情况，如：手震、心悸、皮疹等。
1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验，计数资料的比较采用 字2检验，以P 2 结果
2.1 两组临床疗效的比较 就肺功能指标而言，两组治疗24周后与治疗前相比，肺功能各项指标（FVC、FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、RV、RV%pred） 均无明显改变，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。生活质量方面，两组CAT评分较治疗前均有所改善，试验组CAT评分改善情况优于对照组，且试验组AECOPD发生次数明显少于对照组，差异均有统计学意义（P
2.2 两组安全性的比较 用药期间的不良事件主要表现为胃肠道不适、手震、心悸、皮疹等。其中试验组心悸、皮疹各1例，胃肠道不适2例；对照组心悸、手震、胃肠道不适各1例。以上症状均较轻，患者未因此退出试验，两组间不良事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
表3 两组不良事件的比较 例 组别 心悸 手震 胃肠道不适 皮疹 试验组（n=63） 1 0 2 1
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对照组（n=70） 1 1 1 0 3 讨论
COPD是一种具有持续存在气流受限特征的疾病，是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为主要特征的疾病，除炎症外，蛋白酶与抗蛋白酶失衡，氧化与抗氧化失衡及自主神经系统功能紊乱等也在COPD的发病中起重要作用。当机体氧化物产生增多或/和抗氧化物减少时，则可导致气道和肺实质的改变。目前普遍认为，COPD的发病机制与氧化应激、氧化/抗氧化失衡、气道和肺部炎症、感染、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及免疫失衡有关，氧化应激是COPD的一个致病原因[3]。乙酰半胱氨酸（NAC）是目前治疗COPD最常用的抗氧化剂，有直接和间接两种抗氧化作用。直接作用就是其巯基可以和羟自由基（OH）过氧化氢（H2O2）以及次氯酸相互作用，以达到清除氧自由基的作用。间接作用是通过补充还原型谷胱甘肽（GSH）前体—半胱氨酸来实现的。NAC进入机体后可迅速脱乙酰成为半胱氨酸，为GSH合成提供底物，从而增进肺组织中GSH含量以达到抗氧化作用[4]。一些研究显示NAC可改善COPD患者的肺功能，减少急性加重的发生。Decramer等[5-6]的研究显示，NAC可减少COPD急性加重的发生率，但在改善患者肺功能方面与对照组相比较无明确差异。而另有研究显示，稳定期COPD患者短期应用NAC与对照组相比较，可以改善患者动脉血气和肺功能，PaO2值平均增加2.37 mm Hg，PaCO2值平均降低5.57 mm Hg，FEV1值平均增加0.35 L；但两组动脉血气的差异没有统计学意义，尚不能认为两组疗效有差异。马春兰等[7]通过对7个临床研究进行Meta分析，认为NAC短期应用于稳定期COPD患者并不能较常规治疗明显改善患者的动脉血气指标，但可以显著改善患者肺功能、临床症状，并减少COPD急性发作频率。在本研究中，就肺功能而言，NAC组与对照组相比变化不大，但从CAT评分可以看出，NAC组生活质量的改善仍然优于对照组。NAC的抗氧化作用可能是改善生活质量的原因之一。而且，乙酰半胱氨酸（NAC）是含有活性巯基的左旋精氨酸的天然衍生物，活性巯基能够将痰中黏液蛋白的二硫键打断，破坏黏液的固结构，分解黏蛋白，降低痰液的黏度[8-9]，还能改善呼吸道纤毛运动状态，刺激迷走神经反射，从而促进痰液排出[10-11]。这也从另一方面促进生活质量的改善。另外，本研究中NAC组AECOPD发生次数明显少于对照组，可能是因为NAC能够使气道上皮细胞表皮的糖脂物质消失，使细菌丧失附着气道所需的黏液，影响细菌在气道内的粘附及异生，从而降低了COPD患者急性加重的发生率[12]。
茶碱是一种常规的支气管舒张类药物，属于甲基黄嘌呤类衍生物，近年来，不少研究提示其对COPD的有效治疗除了对支气管平滑肌的直接舒张作用外，还可通过抑制磷酸二酯酶的活性、抑制细胞表面的腺苷受体、抑制炎性介质的释放、诱导细胞凋亡等多个环节发挥其广泛的免疫调节和抗炎作用，能够抑制肥大细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞哮喘患者等多种炎性细胞的激活和炎性介质的释放[13]。对哮喘患者氨茶碱具有诱导B淋巴细胞凋亡的作用，长期应用可以减少哮喘患者抗原激发后支气管黏膜嗜酸细胞的数量，并且茶碱可抑制氧自由基对气管黏膜的损伤而减轻呼吸道的阻塞[14]。有研究采用随机对照法，治疗组（n=51）患者在常规治疗方案基础给予小剂量氨茶碱治疗，临床疗效和肺功能改善情况均令人满意，研究证实氨茶碱对COPD患者有良好的改善情况。多项随机双盲安慰剂平行对照试验表明小剂量缓释茶碱长期治