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?/p>
-
异丙基丙烯酰?/p>
/
丙烯酸胆甾醇酯共聚物研究
曾宏?/p>
李耀?/p>
张昊?/p>
王晓?/p>
(
清华大学材料科学与工程研究院化工系高分子研究所
北京
100084)
两亲性聚合物在同一分子链中包含亲水和亲脂结构单?/p>
,
具有独特的水溶液行为
,
在很多领域得到了广泛应用
.
两亲性聚
合物通过水溶液的选择性溶解效?/p>
,
一定条件下可以聚集成具有较窄粒径分布的聚合物胶?/p>
.
胶束的典型特征是其核
壳结?/p>
,
亲脂单元由于疏水作用在水溶液中自组装成胶束的内核
,
亲水链段则包围在内核的周围形成一个较为舒展的壳层
[1].
由于?/p>
亲性聚合物胶束内核有较高的药物包埋能力
,
胶束在体内选择性分布的特点
,
近年来其在靶向药物传递和药物缓释领域的应?/p>
备受关注
[1].
携带药物的聚合物胶束在体内分布主要是由其胶束尺寸和表?/p>
(
壳层
)
性质决定?/p>
,
而受到包埋在胶束内核的药?/p>
性质的影响较?/p>
.
因此
,
胶束壳层性质和胶束尺寸设计是聚合物胶束药物传递体系实现有效控制的关键因素
.
溶液中聚合物?/p>
束内核形成的直接动力是包括疏水聚集作?/p>
,
金属络合、电荷作?/p>
,
及氢键作用等相互作用也会有一定的影响
[2].
一般而言
,
?/p>
水性内核应具有生物降解?/p>
.
一些非生物降解性的聚合?/p>
(
如聚甲基丙烯酸甲?/p>
[3]
、聚苯乙?/p>
[4,5])
目前也用于此领域的应?/p>
研究
,
但这些聚合物必须无毒
,
其分子量较低
,
能够被体内正常代谢排?/p>
.
聚合物胶束的壳层一般不要求生物降解?/p>
,
但要具有?/p>
物相容?/p>
,
如聚氧化乙烯?/p>
.
近年?/p>
,
具有热敏性或者pH敏感性的聚合物如?/p>
(
?/p>
异丙基丙烯酰?/p>
)(
PNIPAM
)[6
?/p>
8]
和聚
丙烯?/p>
[9]
等也被用来制备刺激响应性的壳层结构
.
PNIPAM在其大分子链上同时具有亲水的酰胺基团和疏水的异丙?/p>
,
使得PNIPAM呈现出温度敏感?/p>
.
在常温下
,
PNIPAM溶于水中形成均匀的溶?/p>
,
当温度升高至
32
℃左右时
,
溶液发生
相分?/p>
.
相变点的温度定义为最低临界溶液温?/p>
(
LCST
).
PNIPAM在LCST附近的相转变是一种温度敏感的可逆变
?/p>
,
所以可以利用此温度敏感效应来控制包埋在胶束内部的药物释?/p>
.
胆甾醇是一种具有生物相容性但很疏水的化合?/p>
,
胆甾
醇类化合物在血液中主要是以载脂蛋白
(
Lipoprotei?/p>
)
的形式存?/p>
,
血液中的载脂蛋白可以简单地看成由胆甾醇?/p>
胆甾醇羧酸酯、甘油三酯以及蛋白质等多种有机分子的“共聚集体?/p>
,
胆甾醇和胆甾醇羧酸酯在各种载脂蛋白中的迁移、运
动等行为和疏水亲脂作用密切相?/p>
[10].
因此胆甾醇酯类是一种理想的聚合物胶束药物载体核层材?/p>
.
关于丙烯酸胆甾醇酯疏水化修饰聚异丙基丙烯酰胺已有文献提及
[11],
但只报道了在一种投料比下合成的?/p>
(
NIPA?/p>
co
CH?/p>
)
共聚?/p>
,
未对聚合物结?/p>
(
如共聚物组成比等
)
、聚合物性能和溶液行为等进行系统表征和深入研?/p>
.
本文以N
?/p>
丙基丙烯酰胺
(
NIPA?/p>
)
为温敏结构单?/p>
,
丙烯酸胆甾醇?/p>
(
CH?/p>
)
为疏水结构单?/p>
,
合成了一系列不同PNIPAM
CH
A摩尔组成比的无规两亲性共聚物
.
利用浊度法、荧光探针法、表面张力法等对上述两亲性共聚物的最低临界溶解温?/p>
(
LC
ST
)
和胶束形成能力等进行了系统的研究
,
并探索这类温度敏感性聚合物胶束在药物控制释放中应用的可能?/p>
.
1
实验部分
1.1
主要原料及仪器表?/p>
胆甾?/p>
,
天津市化学试剂公?/p>
,
生物试剂
.
?/p>
异丙基丙烯酰?/p>
,
自制
.1,4
二氧六环
,
北京化工?/p>
,
分析?/p>
,
减压蒸馏提纯
.
四氢?/p>
?/p>
,
北京化工?/p>
,
分析?/p>
.
偶氮二异丁腈
(
AIBN
),
无水乙醇重结晶提?/p>
.
石油?/p>
,
北京化工?/p>
,
分析?/p>
.
红外光谱分析采用Ni?/p>
olet
560
IR傅立叶红外光谱仪
;
浊度分析采用PerkinElmerLambdaBio
40
紫外可见光谱?/p>
;1
?/p>
NMR测定采用BrukerA?/p>
500
核磁共振?/p>
;
胶束和分布测定采用激光粒度分析仪Zetasize?/p>
3000
HS
(
?/p>
alvernInstrumentsLtd
,
UK
);
溶液表面张力测定采用OC?/p>
20
视频光学接触角测量仪
(
Dataph
ysicsInstrumentsLt?/p>
,
German?/p>
).
荧光探针分析采用?/p>
4500
荧光光谱?/p>
(
HitachiH?/p>
?/p>
TechnologiesCorporatio?/p>
,
Toky?/p>
,
Japa?/p>
);
共聚物的分子量的测定是采用Water
?/p>
150
C型凝胶渗透色谱仪
,
以窄分布的聚苯乙烯试样为标准
,
四氢呋喃为淋洗液
.
1.2
单体和聚合物的合?/p>
1.2.1
丙烯酸胆甾醇?/p>
?/p>
12.12
?/p>
(0 0314
mo?/p>
)
胆甾醇和
8
mL丙烯酰氯
(
过量
)
溶解?/p>
50
mL无水苯中
,
加入少量对苯二酚作阻聚剂
,
加热?/p>
流反?/p>
7
?/p>
.
将反应液溶于
70
mL乙醚
,
依次用饱和N?/p>
2
CO
3
溶液
,10%
HCl溶?/p>
,
饱和NaCl溶液洗涤
;
分液收集有机
?/p>
,
无水MgSO
4
干燥过夜
.
旋转蒸发大部分溶?/p>
,
将浓缩后的溶液再溶于一定量的无水乙醚中
,
加入大量无水乙醇沉淀
,
得白
色粉末状固体
,
收率?/p>
78.2%.
产物经过红外光谱和核磁共振测?/p>
,
证实其结构符合丙烯酸胆甾醇酯
[12].
1.2.2
NIPA?/p>
CHA共聚物