药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花?/p>
12
年的时间?/p>
进行临床
前试验的
5000
种化合物中只?/p>
5
种能进入到后续的临床试验,而仅其中?/p>
1
种化合物可以
得到最终的上市批准?/p>
总的来说新药的研发分为两个阶段:研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系
的?/p>
区分两个阶段的标志是候选药物的确定?/p>
即在确定候选药物之前为研究阶段?/p>
确定之后
的工作为开发阶段?/p>
所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化?/p>
物?/p>
研究阶段包括四个重要环节,即靶标的确定,模型的建立,先导化合物的发现,先?/p>
化合物的优化?/p>
一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标,是创制新药的出发点,也
是以后施行的各种操作的依据?/p>
药物的靶标包括酶、受体、离子通道等?/p>
作用于不同的靶标
的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以
2000
年为例,在全世界药物的销售总额中,
酶抑制剂?/p>
32.4%
,转运蛋白抑制剂?/p>
16.0%
,受体激动剂?/p>
9.1%
,受体拮抗剂?/p>
10.7%
?/p>
作用于离子通道的药物占
9.1%
等等。目前,较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一?/p>
利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表?/p>
的靶标?/p>
这种技术的缺陷在于?/p>
不能完全消除由敲除所带来的其他效?/p>
(例如因代偿机制?/p>
启动而导致的表型的改变等?/p>
?/p>
二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信?/p>
RNA
对蛋?/p>
质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸(
snRNA
)控制基因的表达,对确证靶标
有重要作用?/p>
二、模型的确立靶标选定以后,要建立生物学模型,以筛选和评价化合物的活性。?/p>
常要制订出筛选标准,如果化合物符合这些标准,则研究项目继续进行;若未能满足标准,
则应尽早结束研究?/p>
一般试验模型标准大致上有:
化合物体外实验的活性强度;
动物模型?/p>
否能反映人体相应的疾病状态;药物的剂量(浓度)——效应关系,等等。可定量重复的体
外模型是评价化合物活性的前提?/p>
近几年来?/p>
为了规避药物开发的后期风险?/p>
一般同时进?/p>
药物的药代动力模型评价(
ADME
评价)、药物稳定性试验等?/p>
三、先导化合物的发现新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物
?/p>
leading
compound
),也称新化学实体(
new
chemical
entity
?/p>
NCE
),是指通过各种?