美国
FDA
药品质量控制微生物实验室检查指?/p>
1993
?/p>
I
.导言
《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及许多有关药品实验室分析的化学方面的问题,对微生物实
验室的检查仅提供了有限的指导,而本指南则是微生物分析检查过程的指导。本指南建议,如同对任何?/p>
验室检查—样,在检查微生物实验室时,应有—名熟悉检验的分析学家
(
微生物学?/p>
)
参与?/p>
II
.非无菌药品的微生物检?/p>
由于种种原因,局部药品、滴鼻剂和吸入剂存在许多微生物污染方面的问题
.
美国药典
?/p>
‘微生物属性?/p>
?/p>
(1111)
指出“应该从药品用法、药品性质及时患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌药品中的重要
性?/p>
,除此之外,没有提供具体的指导。美国药典还建议应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检?/p>
及某些特定的污染指示微生物的检验:例如:植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属;口服液体中的大
肠杆菌;局部用药品小的金黄色倘萄球菌和绿脓杆菌污染;以及:自肠、尿道、阴道用药中的酵母菌和霉
菌:大量的专题文章还沦及厂微生物的限度?/p>
作为非无菌药品受微生物污染的可接受程度和类型的—般性指导,美国食品和药品管理局药品分局?/p>
邓尼根博士曾强调其对健康的危害问题?/p>
1970
年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起中度至
重度的健康危害:文献和调查表明,许多感染都源于这种局部药品的革兰氏阴性细菌污染。几年前马萨?/p>
塞州的—家医院就报道过—宗络合?/p>
(Povidonelodine)
被洋葱假恤孢?/p>
(Pseudomonas
cepacia)
污染的典型病
例?/p>
因此,每家公司都希望为自己的非无菌药品制订出一种关于微生物限度的标准,美国药典中“微生物
限度?/p>
(USP61)
提供了检验几种指示微生物的方法,但并末涉及所有有害微生物。例如医药界普遍认为?/p>
洋葱假中孢菌在局部药品或滴鼻剂斗,大量存在是有害的,但美国药典没有提供证明这种微生物存在的检
验方法?/p>
间羟异丙肾上腺素硫酸盐吸入剂溶液的收回就是这方面的—个例子。美国药典第
X
Ⅻ版各论部分没有
要求对这种药品进行微生物检验。药品管理局将其列为一级收回,因为此药受到了洋葱假单孢菌污染。健
康危害评估表明,这种微生物对肺部感染的风险很大,特别是对某些患有慢性气管阻塞、囊性纤维变性和
免疫缺陷等病的患者具有潜在的生命危险。此外,药典的微生物限度部分所描述的检验程度不能鉴别这?/p>
微生物?/p>
现行美国药典在“微生物限度”部?/p>
(61)
做了复检的规定,但是许多建议要求取消这种复检条款。类
似于其他检验,初次检验结果应予以审查与研究。微生物污染并不是均匀地分布在一批药品或样品中的?/p>
如果在一个样品中发现污染而在另—次取样样品中没有发现,则不应忽视初次发现的结果。复检的结果应
予以审查与评估,并且应特别注意进行复检的逻辑性和合理性?/p>
为了分离出特定的微生物污染物?/p>
FDA
实验室和制药工业的许多实验室?/p>
使用某些自钝化剂如吐温或
卵磷脂的营养培养基,这对于钝化药品中常有的防腐剂的作用是非常必要的,还能为受损的或生长缓慢的
微生物提供更好的基质;其他生长参数包括降低培养温度以及延长培养时?/p>
(
至少
5
?/p>
)
,因为它们可以为
这类微生物提供良好的生存条件?/p>
例如:在《细菌学分析手册?/p>
(BAM)
第Ⅵ版中?/p>
FDA
实验室采用化妆品的检验方法鉴别非无菌药品?/p>
的污染物。这项检验包括将样品置于改良
Letheen
肉汤中培养。培养结束后,再用血琼脂平皿和麦球凯?/p>
脂平皿进一步鉴定,
然后再鉴别分离出的菌落?/p>
FDA
微生物学家用这种方法使所有潜在的病原体的复活?/p>
到最佳,
并且测定复活的微生物数量及其类别?/p>
FDA
分析学家使用这种方法的另—个重要方面就是要确?/p>
所有用过的培养暴促进微生物生长的性能?/p>
选择适当的中和剂很大程度上取决于防腐剂的性质和被评价药品所智的配方:如果在营养肉汤出现?/p>
生物生长,那么下一步的鉴别就可将样品转到更有选择性的琼脂培养基或适当的增菌琼脂上?/p>
微生物检验可包括对在需氧菌总数检验小发现的菌落的鉴定。另外上述鉴定不应仅限于美国药典中的
指示微生物?/p>
鉴别从微生物总数检验或
(
?/p>
)
富集培养检验中分离的各种菌落的重要性,将取决于药品的种类及共其