新实验0918(药物合成实验报告)

实验三 美沙拉秦的合成

1. 实验目的

(1)通过美沙拉秦的合成,了解美沙拉秦药物合成的全部过程。 (2)学习硝化反应和还原反应的原理及基本操作。

2. 实验原理

美沙拉秦(mesalazine)是原瑞士pharmacia AB公司开发的抗结肠炎药。化学名是5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzoic acid)。美沙拉秦是一种灰白色结晶或者结晶状粉末。微溶于冷水,乙醇。m.p.280℃(dec.)。美沙拉秦为抗慢性结肠炎药——水杨酸偶氮磺胺吡啶SASP(salicylazosulfapyridine)的活性成分,疗效与SASP相同,适应于因副作用和变态反应而不能使用SASP的患者,广泛用于治疗溃疡性结肠炎。化学结构式:

COOHOHH2N

COOHOHCOOHOHH2N以水杨酸为原料的合成路线如下:

COOHOHHNO3O2NFe/HCl

3.药品与仪器:

水杨酸,硝酸,浓盐酸,铁粉,氢氧化钠,保险粉,40%的硫酸,活性炭,氨水,冰,pH试纸,定性中速滤纸,双颈烧瓶,球型冷凝器,滴液漏斗,集热式磁力加热搅拌器,800ml烧杯,玻璃棒,抽滤瓶,布氏漏斗。

4.实验操作

(1)5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成

在装有球型冷凝器的250ml双颈烧瓶中,加入水杨酸69g(0.5mol),水70ml,搅拌升温至70℃,用滴液漏斗加入70%的硝酸87.5ml(1.4mol),滴加完毕,在70℃继续搅拌1h。反应完毕,搅拌下,将反映混和物倒入700ml冰水中,搅拌1h,抽滤。残渣用60ml水分成三次洗涤,得5-硝基-2-羟基-苯甲酸粗产品。

将上述所得到的粗产品用650ml的水加热重结晶,冷却得到淡黄色晶体,抽滤、干燥、称重并计算产率并测定熔点。(纯品mp227~230℃)

(2)美沙拉秦的合成

合成:在装有冷凝器的500ml双颈烧瓶中,加入250ml水,升温至70℃后,加入17ml的浓盐酸,14g(0.25mol)的铁粉,加热回流后,交替加入铁粉 38g(0.50mol)和41g(0.22mol)的5-硝基-2-羟基-苯甲酸,加毕,继续回流搅拌1h。反应完毕,冷却后,搅拌下用40%的氢氧化钠溶液调至碱性,抽滤,残渣用水洗,合并滤液和洗液,向其中加入保险粉5.6g,搅拌反应20min后,抽滤,滤液在搅拌下用40%的硫酸溶液调至pH=2~3,析出灰色固体,过滤,干燥得5-氨基-2-羟基-苯甲酸粗产品,称重,计算产率。

精制:向上述所得到的粗产品中加入410ml的水,18.5ml的浓盐酸和1g的活性炭,加

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热回流数分钟后趁热过滤,冷却,滤液用15%氨水调pH2~3,析出灰白色的固体,冷却过滤,水洗,干燥后得到美沙拉秦精品。计算产率并测定熔点(纯品m.p。280℃,dec.)。

5.结构指认

(1)红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 (2)核磁共振光谱法。

6.思考题

(1)硝化反应时,为何要慢慢滴加,而不能一次性加入 ? (2)铁粉还原过程中,交替加入铁粉的目的是什么? (3)铁酸还原反应的机理是什么?

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实验四

苯佐卡因(Benzocaine)的制备

1. 实验目的

(1)通过苯佐卡因的合成,学习酯化、还原等反应。

(2)掌握利用酸碱性、有机溶剂重结晶等精致固体物质的方法。

2. 实验原理

苯佐卡因(Benzocaine)化学名为对氨基苯甲酸乙酯(Ethyl T-aminobenzoate),化学结构式为:

本品作为局麻药,用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。

苯佐卡因的国内合成路线有两条:第一条以对硝基苯甲酸为原料,经酯化、还原制得;第二条是对硝基苯甲酸先还原,再酯化得目的物,见下图。本实验以第一条路线合成苯佐卡因。

COOC2H5H2NCOOC2H5OHCH3COOHNO2Fe,NH4ClCOOC2H5NO2NaS,HClCOOHH5C2O4SH2NH2OHNH2

3.实验方法

(1)对硝基苯甲酸乙酯的合成

1.原料与试剂

对硝基苯甲酸 10.2g (0.06mol) 乙酸 23ml 浓硫酸 1.5g 2.实验步骤

在搅拌冷却下,将硫酸慢慢滴加到乙醇中(附注a),升温,加对硝基苯甲酸,加完后,加热回流5h(附注b)。反应液回收1/2量乙醇后,倒入冰水中,析出晶体,冷却至3 - 5℃,抽滤。滤饼加5倍量水搅匀,用碳酸钠水溶液(附注c)中和至 7.5 - 8.0 ,搅拌,复测PH应为7.5 - 8.0 ,抽滤,的对硝基苯甲酸乙酯。熔点为56- 58 ℃。 3.附注

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a .加浓硫酸一定要缓慢,以防乙醇被碳化;

b. 在回流过程中,反应液逐渐澄明,澄明后要继续回流一段时间,使反应趋于完全; c.、Na2CO3 溶液的浓度为40% 。

(2) 苯佐卡因的合成

1.原料与试剂(附注a)

对硝基苯甲酸乙酯 (自制) 铁粉

4.1% 氯化铵溶液 CHCl3 5% 盐酸 2.实验步骤

将氯化铵溶液升温至95℃,搅拌下加入铁粉,保持95-98℃, 活化20min(附注b)后,慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯,反应1.5h。反应毕,升温至50℃,用碳酸钠溶液调节至PH 7-8,加入3/4量氯仿搅匀。抽滤,滤饼用1/4量氯仿洗涤,洗涤液合并,静置分层,氯仿层用5%盐酸萃取4次。静置分层。分取水层,加入固体碳酸钠中和至PH7-7.5(附注C),析出结晶。抽滤,水洗,得苯佐卡因粗品。

粗品用乙醇加热溶解,加活性炭脱色(附注d),抽滤,滤液冷却,加3倍量蒸馏水冷至室温,析出结晶。抽滤,水洗,干燥,得苯佐卡因精品,熔点为88-91℃。 3.附注

a.对硝基苯甲酸乙酯为上步“(1)”中自制的,其他原料用量根据制得的对硝基苯甲酸乙酯量来决定,参考配料比(质量数):对硝基苯甲酸乙酯:铁粉:4.1%氯化铵溶液:氯仿:5%盐酸 = 1:0.86:3.33:6.66:20;

b.铁粉一定要活化,否则,还原效果不佳;

c.用固体碳酸钠中和时,应慢慢加入碳酸钠,以防生成大量泡沫而溢出; d.脱色-重结晶原料参考配比(质量数):粗品:乙醇:活性炭 = 1:2:0.1 。

4. 复习思考

(1) 酯化反应为可逆反应,为打破平衡使反应向生成物方向移动,你认为可来取那些措施?

(2)苯佐卡因制备中可能带进哪些杂质,如何除去?

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实验五 巴比妥的合成

1. 实验目的

(1)通过巴比妥的合成了解丙二酰脲缩环合成的一般方法。 (2)掌握无水操作技术。

2.实验原理

巴比妥类药物(barbiturates)为丙二酰脲的衍生物,由丙二酸二乙酯同尿素缩合而成,为长时间作用的催眠药,主要用于神经过度兴奋,狂躁或忧虑引起的失眠。巴比妥化学名为 5,5-二乙基巴比妥酸,化学结构式为:

OC2H5C2H5ONHNHO

巴比妥为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦。m.p.189-192℃。难溶于水,易溶于沸水及乙醇,溶于乙醚、三氯甲烷及丙酮。

合成路线如下:

OOONHONHONaHClC2H5C2H5OOO+C2H5BrOC2H5ONaC2H5C2H5OC2H5C2H5ONHONHOOH2NCONH2C2H5ONa

3.药品与仪器

无水乙醇、金属钠、邻苯二甲酸二乙酯、氯化钙、硫酸铜,丙二酸二乙酯,氢氧化钠,溴乙烷,乙醚,无水硫酸钠,尿素,稀盐酸,活性炭,定性中速滤纸,圆底烧瓶,三颈烧瓶,球形冷凝器,滴液漏斗,烧杯,玻璃棒,干燥管,抽滤瓶,布氏漏斗,分液漏斗,沙浴,锥形瓶,空气冷凝管。

4.实验操作

(1)二乙基丙二酸二乙酯的合成

在装有搅拌器,滴液漏斗及球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管)的250ml三颈烧瓶中,加入制备的绝对无水乙醇75ml,分次加入金属钠6g,待反应缓慢时,开始搅拌,用油浴加热(油浴温度不超过90℃),金属钠消失后,由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18ml,10-15min内加完,然后回流15min,当油浴温度降到50℃以下时,慢慢滴加溴乙烷20ml,约15min加完,然后继续回流2.5h。将回流装置改为蒸馏装置,蒸去乙醇(但不要蒸干),放冷,药渣用40-45ml水溶解,转到分液漏斗中,分取酯层,水层以乙醚提取3次(每次用乙醚20ml),合并酯与醚提取液,再用20ml水洗涤依次,醚液倾入125ml锥形瓶内,加无水硫酸钠5g,放置。

将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液,过滤,滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液用装有

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