? 综述 ?
抗苗勒管激素的相关影响因素研究进展 刘曼琳 , 杨冬梓
中华妇产科杂志, 2015,50(05): 381-383.
以下内容和版式版权归属中华医学会，未经授权不得转载。× 抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone, AMH），也被称为苗勒管抑制物质（Mullerian inhibition substance, MIS），是1种肽类生长因子，属于组织生长因子β超家族[1]。在女性，AMH特异性地由始基卵泡池内启动生长后的卵泡中的颗粒细胞产生，主要由窦前卵泡和小窦状卵泡分泌[2]，从原始卵泡起持续到卵泡直径约8 mm时停止，其在较大的窦状卵泡中的水平非常低[3]，在FSH依赖的优势卵泡中和闭锁卵泡中均无AMH形成；其主要的生理作用是在卵泡募集早期起调控作用，抑制卵泡从始基卵泡到窦状卵泡的初级募集[4]。颗粒细胞分泌到卵泡液中的AMH可进入血液循环，故取血清标本可检测AMH。女婴刚出生时血清中几乎检测不到AMH，青春期前AMH水平递增，于25～30岁基本恒定于峰值，而后随年龄逐渐下降，直至自发绝经后降至检测范围以下[5]。
研究发现，月经周期第3天检测的基础AMH水平与窦状卵泡计数（AFC）[6]及始基卵泡池[7,8,9]有较强的正相关关系[10]，且AMH水平在月经周期过程中的变异性很小，因而，既往认为其不受内源性促性腺激素状态改变的影响而广泛用于评估卵巢储备、预测辅助生殖技术（ART）周期中卵巢反应性等方面，在个体化方案制定中发挥着优于既往年龄、FSH、抑制素B的作用。然而，近期的研究发现有不少因素影响AMH的水平，对既往的理论提出了挑战。本文综述并分析影响AMH水平的研究结果。 一、AMH与月经周期
过去认为，AMH水平在月经周期各个阶段均无明显波动，不具有周期性变化。然而，根据Hadlow等[11]2013年对12例卵巢储备正常妇女持续1个月经周期的队列研究发现，AMH水平随月经周期的时相波动，变化有显著性差异，在卵泡期的检测值较黄体期高，随周期的推进呈下降的趋势；且月经周期不同天数测量AMH水平的变化过程中，可导致以AMH水平划分的卵巢反应性也随之改变，如由卵巢高反应转变至卵巢低反应，而实际上，这仅仅是因为在周期中不同时期进行测量而引起的差异。
2014年，Kissell等[12]通过对259例有规律月经周期的妇女进行1～2个周期的随访，证实AMH水平在月经周期中确实有波动，总体的变化趋势是卵泡中期达到高峰，排卵时最低，黄体晚期AMH水平逐渐回升，但此波动无显著性差异。 二、AMH与垂体降调节及促排卵
随着ART的开展越来越普遍，使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）进行垂体降调节行长方案体外受精（in vitro fertilization, IVF）已经使得在降调节前后以及促排卵过程中观察AMH变化的研究更为深入。越来越多的研究证明，无论是否患多囊卵巢综合征（PCOS）的不孕患者血清AMH水平在降调节前后都有明显变化[13]，无论是使用短效还是缓释的GnRH-a进行降调节，大约在使用药物后第14天即可观察到AMH水平的上升。可能的解释是，即使降调节后卵巢中的卵泡没有受到FSH的影响而起应答性的周期募集，但因为缺乏优势卵泡分泌高雌激素的抑制作用，不依赖FSH生长的始基卵泡自动募集生长为初级卵泡的过程并没有停止，故AMH水平不但没有下降反而可能因为这些B超下尚不可见的小卵泡数目增多且分泌活跃致水平上升。
针对促排卵过程进行的研究发现，使用FSH、LH联合进行卵巢刺激过程中AMH水平也有显著的波动[14]。在使用外源性促性腺激素进行促排卵过程中，随着卵泡对外源性促性腺激素的应答逐渐增加，AMH水平逐渐下降，直至卵泡成熟并取卵时降至最低，取卵后逐渐回升[15]。可能的解释是，可对FSH应答的小卵泡中的颗粒细胞分泌产生AMH，随着小卵泡如窦前卵泡、小窦状卵泡逐渐生长至FSH依赖阶段的
优势卵泡时，颗粒细胞分泌AMH的能力逐渐降低至消失，血清中AMH水平逐渐下降。在取卵或排卵后，优势卵泡对其他卵泡的抑制所用消失，新生的小卵泡开始生长并分泌AMH，使得血清中AMH水平逐渐回升。
以上的研究也提示，AMH可能受到中枢性腺轴间接的调控，独立于性腺轴之外则不太可能。 三、AMH与常用药物 1．二甲双胍：
二甲双胍是1种胰岛素增敏剂，但在生殖内分泌领域，其不仅用于糖尿病患者，PCOS伴糖耐量异常患者使用后可改善体内胰岛素异常状况，在不孕且伴有代谢异常的患者中可改善排卵、增加受孕机会。
近年的研究表明，在对伴有高胰岛素血症的PCOS患者[16]，或PCOS月经稀发、排卵障碍伴不孕者[17]使用二甲双胍治疗后，血清AMH水平有不同程度的降低，可以将AMH水平作为预测二甲双胍治疗是否有效的标志物。但对伴有高雄激素血症的PCOS患者[18]，或胰岛素水平正常的肥胖PCOS患者[16]使用二甲双胍并没有使AMH水平的下降有显著差异，但研究者指出，二甲双胍的使用时间和剂量可能会影响AMH水平的下降幅度，所以，尽管AMH水平有下降，但差异无统计学意义。总而言之，AMH水平在使用二甲双胍治疗后的PCOS患者或不孕患者中有下降趋势，而幅度大小与代谢异常的类型、肥胖与否、药物剂量和使用时长有关。 2．激素类避孕药：
激素类避孕药更是广泛应用于生殖领域中，不仅可利用其避孕、改善体内激素水平异常、调整月经周期，还可在周期前行预处理以利于用药时机的控制，临床上常会遇到已用或正在使用避孕药的患者。
不少研究发现，激素类避孕药使用后血清AMH水平下降[19]。2011年，Panidis等[20]在探索口服避孕药和降糖药二甲双胍对AMH的影响的研究中发现，在使用了35 μg炔雌醇+2 mg醋酸环丙孕酮治疗后AMH水平下降，且有统计学意义，3个月和6个月时检测结果的P值分别是0.002和0.001；其认为，避孕药对AMH的抑制作用主要是通过对雄激素和促性腺激素水平的抑制而起作用的。
2012年，Kristensen等[19]进行了1项横断面研究，共纳入了256例不孕妇女，其中有180例使用过激素类避孕药，另76例未使用过，在未用药组中，AMH水平较高的妇女比AMH水平较低者伴随更高的总睾酮水平，更有可能伴随不规则月经；但在用药组中仅发现用药后AMH水平较前下降，未发现上述伴随现象；而无论用药与否，AMH水平与卵泡计数都有强相关性。这提示，在对AMH结果进行解读的时候，是否使用激素类避孕药可能决定着两种不同的解释方法，不能一概而论。
2013年，Kallio等[21]对比了各种给药途径（包括口服、经皮、经阴道应用）的复方避孕药对AMH的影响，避孕药使用5周，血清AMH水平下降不明显，继续使用达9周后，血清AMH水平下降有统计学意义。此下降可能是药物使用的结局，并不意味着患者在用药期间卵巢储备功能急剧下降。 四、AMH与特殊疾病
作为1个仅由卵泡中的颗粒细胞产生且是唯一在月经周期中保持相对稳定水平的指标，AMH已公认是评价卵巢储备理想的指标。然而，下列关于特发性低促性腺激素性性腺功能减退（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH）的研究指出了AMH在预测卵巢储备时的局限性––AMH反映的是体内已在FSH作用下的生长卵泡的数量，即这一部分生长卵泡的卵巢储备，对于潜在的始基卵泡池的大小并不能准确地评估。
2011年，Tran等[22]报道了1例32岁患有IHH的女性患者，初步评估其生殖能力为0，在进行ART治疗过程中，AMH水平很不稳定；治疗前的FSH和LH水平均低于1.0 U/L，雌二醇水平为102.5 pmol/L，AMH水平和AFC分别是0.20 ng/ml和0；在使用人绝经期促性腺激素（hMG）进行治疗的3个周期(共16周)中，B超下可观察到正常的卵泡发育，且发现AMH水平和AFC逐渐上升，峰值分别达到了1.26 ng/ml和6，在治疗的第3个周期，其成功受孕。作者认为，在IHH患者中，添加hMG后，对FSH应答的卵泡进入生长阶段，AMH水平随之上升。因此，AMH的局限性在于其仅仅能够反映对FSH有应答的生长中的卵泡池的大小，而不能反映和代表潜在的始基卵泡池中的储备；在使用AFC或AMH预测此类IHH患者的卵巢储备时首先应用促性腺激素作预处理，之后再测定。
2014年，Chan和Liu[23]也报道了一类似的IHH女性患者，30岁，不孕，通过治疗后成功妊娠；治疗前该患者内分泌激素水平为：FSH 0.3 U/L，LH 0.1 U/L，雌二醇77 pmol/L，AMH 0.65 pmol/L(即0.09 ng/ml；1 ng/ml=7.14 pmol/L)，AFC为0；在3个月的雌激素预处理后连续使用hMG进行刺激，在使用hMG第60天时测定血清AMH水平已上升至1.27 pmol/L（0.18 ng/ml），第102天时雌二醇水平上升至480 pmol/L，且监测到有一直径为19 mm的卵泡生成；通过人工授精，其成功受孕。作者认为，在IHH患者中促性腺激素缺乏的情况下，AMH和AFC不能作为可信赖的卵巢储备的标志物使用，此时的AMH不能反映始基卵泡池的大小和功能。此证据显示，AMH的产生是依赖于促性腺激素的，在FSH的影响下，生长卵泡对循环中的AMH水平产生贡献而影响血清AMH水平。
在这些患者中，如以AMH水平来衡量卵巢储备很可能低估甚至错估了卵巢储备。而事实上，当用hMG治疗后，这些患者可以表现出更高的AMH水平和充足的卵泡发育。 五、AMH与其他因素
卵巢损伤如卵巢手术、化疗等均会使卵巢功能受损，在治疗PCOS而行的腹腔镜卵巢打孔手术时可对卵巢局部分泌AMH的颗粒细胞造成损伤，使得分泌AMH的颗粒细胞数目减少，导致AMH水平在手术后即刻下降[24]。
临床可见不孕的PCOS患者常伴有肥胖、高雄激素血症和胰岛素抵抗（IR），至于此状态对于血清AMH水平的影响如何，目前存在争论。
2011年，Skalba等[25]的研究发现，PCOS患者血清AMH水平在超重与非超重组间无显著差异，而两组血清AMH水平均较对照的正常妇女高，提示AMH水平与患病状态有关，而与体质指数（BMI）无关。但2014年，Cui等[26]对1 896例不孕患者和304例PCOS患者进行的研究显示，正常妇女血清AMH水平随着BMI的升高而上升，但PCOS患者则相反。
2005年，Piltonen等[27]研究发现，正常妇女和PCOS患者的AMH水平均与雄烯二酮、睾酮水平呈正相关。2011年，Skalba等[25]的研究同样支持了上述观点，而且还发现，PCOS患者血清AMH水平与IR呈正相关。但同年我国有学者报道，PCOS患者中血清AMH水平高虽与雄激素水平密切相关，但与IR无关[28]。2012年，Seow和Wang[29]的研究也认为，PCOS患者血清AMH水平高与IR无关。
尽管AMH与雄激素呈正相关关系逐渐被接受，但是IR是否与AMH相关以及如何与AMH产生关联尚未明确。另外，关于雌激素水平、血糖水平等可能影响AMH的相关因素，研究较为缺乏。
总之，已有的研究表明，AMH水平受到月经周期、药物使用、机体疾病状态等因素的影响，还有可能受到中枢性腺轴的间接调控。在使用AMH评估卵巢储备和反应性时需结合患者的实际情况综合分析，才能准确地体现其预测价值。 参考文献 KarkanakiA, VosnakisC, PanidisD. The clinical significance of anti-Mullerian hormone evaluation in gynecological endocrinology[J].Hormones (Athens), 2011, 10 (2):95-103. [2]
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