人类医学遗传学
人类医学遗传学
一、人类医学遗传学简介
（一）医学遗传学研究内容及其重要性
1. 医学遗传学是遗传学与临床医学相结合而产生的，是研究人类遗传性疾病的传递规律、
发生机理、诊断方法以及预防与治疗措施的遗传学分支学科。
2. 传统意义的遗传病：发生在性腺中的遗传突变，由上代传递给下代。
3. 体细胞遗传病：体细胞中的遗传物质发生突变所引起的。只影响当代突变个体，不会传
递给下一代。
4. 广义的遗传病：所有的人类疾病都与人的遗传组成相关。 （二）医学遗传学的基本问题：疾病与遗传及环境的关系
1. 疾病与遗传及环境的关系不仅是医学遗传学而且也是整个遗传学的基本问题。
2. 任何疾病（外伤除外）都是遗传与环境两者相互作用所致。不同的疾病中，两者所起的
作用不同
3. 遗传性疾病:主要是由遗传因素起作用，如我国西南较为常见的一种遗传病——蚕豆病
是由于编码葡萄糖－６－磷酸脱氢酶（Ｇ６ＰＤ）的基因缺陷所致，是一种典型的遗传病。
4. 患者食用蚕豆，会发生急性溶血。但是不食用蚕豆，就不会得病，这说明该病的表现与
环境作用有关。
5. 传染性疾病主要是外部环境作用所致，如肝炎。虽然没有肝炎病毒的感染不会得病，但
是同样得感染，不同的人表现不一样。即使感染得了肝炎，同样治疗后的结果也大不相同。
6. 这些差别中的遗传因素不容忽视。因而，不能说传染病与遗传无关。 （三）医学遗传学的历史回顾 １、缓慢发展期
人类对遗传性疾病最早的认识:血友病。 遗传学之父孟德尔：１８６５年，奥地利神甫孟德尔报道了他所发现的遗传定律－分离定律和自由组合定律，可是没有引起当时学术界的重视。孟德尔所揭示的遗传规律沉睡３５年，直到１９００年才被重新发现，遗传学也就随之而诞生。
医学遗传学的起始： １９０８年，Ｇａｒｒｏｄ在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，公布了他对四种人类罕见疾病——尿黑酸尿症、戊糖尿症、胱氨酸尿症和白化病的研究结果。尿黑酸尿症尿刚排出时是无色的，但与空气接触后，其中大量的尿黑酸被氧化，尿液迅速变为黑色。Ｇａｒｒｏｄ经过研究，认为尿黑酸是苯丙氨酸和色氨酸代谢的正常代谢产物，它迅速转化为另一种代谢产物，不在体内蓄积。但尿黑酸尿症患者的下一步代谢被阻断，尿黑酸在体内蓄积并大量由尿中排出。Ｇａｒｒｏｄ的假设在５０年后被证实，即尿黑酸尿症患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸的进一步代谢。在研究尿黑酸尿症的过程中，尿黑酸尿症的家属分布给Ｇａｒｒｏｄ以深刻印象：在１７个尿黑酸尿症的家庭中有８个是一级表兄妹。Ｇａｒｒｏｄ请教了他的朋友、创造了“遗传学Genetics”这个术语的、著名的英国生物学家Bateson。 Bateson根据新近重新发现的孟德尔定律对这种家庭模式作出了解释。尿黑酸尿症是第一种被确认的常染色体隐性遗传病，可以认为是医学遗传学的起始。
这个时期，人们主要在群体水平对遗传病进行调查并对不同的遗传病进行分类、描述及规律总结。
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２、快速发展期
快速发展期得益于生化技术和细胞遗传学的飞速发展。
遗传性疾病中有相当多的部分是由于酶或蛋白质缺陷所引起的代谢性疾病。 生物化学技术：电泳技术、免疫技术、肽链和氨基酸分析技术、酶促反应动力学研究技术等，从生化水平上揭示了血红蛋白病、G6PD缺乏症、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症和高胆固醇血症等疾病的病理机理，
所发现的病种由上世纪初的少数几种扩大到数百种。
基因是ＤＮＡ长链上一个由特定核甘酸序列组成并具有特定遗传功能的片段。 人类的所有基因都排列在染色体上。 细胞遗传学：在染色体水平研究遗传机制
遗传性疾病的本质在于基因的突变，其中约有10%表现为染色体畸变 染色体畸变：染色体缺失、倒位、易位、重复 染色体数目变化
染色体显带技术：研究染色体畸变的有力工具 细胞遗传学研究弄清楚了染色体畸变的机制，发现了一大批染色体异常综合症，从染色体水平揭示了遗传病的发病机制。 3、飞跃发展期
随着重组DNA技术的飞速发展和人类基因组计划的顺利实施，医学遗传学进入了飞跃发展期。
大量的疾病基因被定位、克隆，从基因水平揭示了其致病机理。 如：杜氏（Duchenne） 肌营养不良（DMD）， DMD基因位于Xp21.2，包含79个外显子，长约2、3X106 bp,是目前已知的最大的人类基因，该基因内DNA片段缺失或X染色体该基因区域 与其他染色体易位是致病原因。
Huntington(HD)舞蹈症：基因位于4p16.3，该基因编码区三核苷酸CAG动态重复是致病原因。 CAG重复范围在正常染色体是10-30个拷贝，在HD染色体是36-121个拷贝。 疾病机理 —— 早期诊断、甚至在疾病还未发生之前加以诊断：
早期诊断：?1-抗胰蛋白酶缺乏症——病人主要是由第264位密码子发生GAA?GTA或第342位密码子发生GAG?AAG点突变引起。
在疾病还未发生之前加以诊断：家属性结肠癌——病人遗传了一个突变的肿瘤抑制基因APC，该基因第二个备份突变失活是引起结肠癌的原因。 预防：
苯丙酮尿症：饮食中严格限制苯丙氨酸摄入。 ?1-抗胰蛋白酶缺乏症：不吸烟可减轻症状。
家属性结肠癌：遗传了突变APC基因者，在成年早期进行全结肠切除可完全防止患病结果 治疗：
1）以基因翻译产物蛋白质作为治疗手段：
糖尿病?胰岛素 侏儒症?生长激素
甲型血友病?凝血因子VIII 乙型血友病?凝血因子XI
2）以基因本身作为靶标：基因治疗，将外源正常基因导入人体细胞。 3）以基因转录产物mRNA作为靶标:反义抑制
4）以基因翻译产物蛋白质作为靶标：小分子化合物
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（四）、医学遗传学引发的社会伦理问题 1、隐私和保密
2、公正和平等：保险、就业 3、尊重自主权
（五）、医学遗传学的挑战与机遇
人类基因组计划已顺利完成，人类全基因组序列已全部测定，但是： 1、人类大部分基因还未确定。
根据已测定的人类全基因组序列推测，人类约有2、5万个基因。 2、大部分已确定的人类基因其功能还未弄清楚。
3、许多常见病如高血压、糖尿病、精神分裂症、老年痴呆症等致病基因还未搞清楚。 4、治疗手段远不够完善。 二、人类遗传的物质基础 （一）ＤＮＡ是遗传物质
脱氧核糖核酸，简称ＤＮＡ，是遗传物质。 人体的基本单位是细胞。
细胞?组织? 器官? 系统? 生命活动 人体由单个受精卵分裂、分化、生长而来。 ＤＮＡ编码指导人类细胞生长、分裂、分化成特定的结构以及细胞对环境变化反应的所有指令。
所有遗传病的基础都建立在ＤＮＡ序列的变化之上。
对ＤＮＡ及其组装形成的染色体的结构与功能的了解是医学遗传学的基础。 ＤＮＡ是遗传物质的确认
１９４４年，Avery等的肺炎球菌转化实验证明ＤＮＡ是遗传物质。 光滑肺炎球菌：致病，粗糙肺炎球菌不致病。
活的粗糙肺炎球菌＋加热杀死的光滑肺炎球菌：一小部分粗糙肺炎球菌转化为光滑型。 转化因子的本质是ＤＮＡ。 （二）ＤＮＡ的结构 １、ＤＮＡ的成分 （１）碱基
ＤＮＡ含有４种碱基：腺嘌呤Ａ，鸟嘌呤Ｇ，胞嘧啶Ｃ，胸腺嘧啶Ｔ。 腺嘌呤Ａ、鸟嘌呤Ｇ为嘌呤碱基；胞嘧啶Ｃ，胸腺嘧啶Ｔ为嘧啶碱基。
（2）脱氧核糖 （3）磷酸：H3PO４ 2、ＤＮＡ一级结构
碱基＋脱氧核糖：脱氧核糖核苷 脱氧核苷＋磷酸：脱氧核糖核苷酸
脱氧核苷酸通过磷酸、糖相连形成脱氧核糖核苷酸链。 ＤＮＡ一级结构单链的表述：
以脱氧核糖５位的磷酸为５?端、３位的羟基为３?端，从５?端向３?端表述。 例如： 5′-ATGCAG-3
３、ＤＮＡ二级结构：双螺旋模型
美国科学家Chargaff原理：Ａ＝Ｔ，Ｇ＝Ｃ
英国物理学家Wilkins 、Franklin的ＤＮＡ晶体Ｘ射线衍射数据 １９５３年，Watson 、 Crick提出了ＤＮＡ双螺旋模型。
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４、ＤＮＡ双螺旋结构的生物学意义：
（１）ＤＮＡ复制机制：半保留复制
由于ＤＮＡ双链互补，每一条单链都可作为合成新链的模板，称为半保留复制，每个子ＤＮＡ双链包含一条亲链和一条新合成的链。 （２）、互补的结构可以为ＤＮＡ损伤造成的信息丢失提供保护。 5、DNA双链的表述：
DNA双链是互补的。 A=T，G=C
如一条链是5′-ATGCAG-3′那么另一条链一定是5′-CTGGCAT-3′，表述为：
5′-ATGCAG-3′ 3′-TACGTC-5 ′
（三）基因定义与模式图：
基因定义：在人类，基因是ＤＮＡ长链上一个由特定核甘酸序列组成并具有特定遗传功能的片段。每个ＤＮＡ分子约含有数百到数千个基因。 人类基因特点：
断裂基因，基因内部有间隔序列 （四）、染色体
1、染色体定义：染色体由ＤＮＡ双链分子与组蛋白包装而成，含有少量其他蛋白质和ＲＮＡ。一条染色单体包含一条ＤＮＡ双链分子。ＤＮＡ双螺旋可进行不同程度的超螺旋。染色体中的DNA是最高程度的超螺旋。 2、染色体的形态与结构
染色体的形态出现在细胞分裂其间。
染色质：在细胞处于不分裂状态时，由ＤＮＡ双链分子、组蛋白以及少量其他蛋白质和ＲＮＡ组成的复合物处于很疏松的状态，称染色质。 染色体、染色质位于细胞核内 染色体结构 着丝粒：是细胞在进行分裂时，染色体分离的一种装置，染色体一分为二分配到子细胞中。
染色体臂：根据着丝粒位置，短的称为短臂，以p表示，长的称为长臂，以 q表示。染色体臂包含基因、组蛋白以及少量的其他蛋白质和ＲＮＡ。
在整个ＤＮＡ序列中，只有３％－５％为编码基因序列，其他都是非编码基因序列。 端粒：位于染色体的末端，在人类由一连串的重复序列ＴＴＡＧＧＧ组成，维持染色体稳定。
分子钟：正常体细胞每分裂一次，端粒的重复序列ＴＴＡＧＧＧ就丢失一部分。随着细胞不断进行分裂，端粒的长度越来越短，当达到一个临界长度时，染色体失去稳定性，细胞正常死亡。端粒称为分子钟。
端粒酶：能将端粒重复序列ＴＴＡＧＧＧ加到染色体末端，维持染色体稳定。 正常体细胞没有端粒酶活性。 生殖细胞、干细胞有端粒酶活性。 恶性肿瘤细胞有端粒酶活性。 端粒的作用： 维持染色体稳定
与细胞的寿命、衰老、死亡密切相关 肿瘤的发病和治疗
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3、染色体核型
每一物种有特定数目和大小的染色体,称为核型。
１９５６年，Tjio、Leven等用培养的人外周血淋巴细胞为材料，确定了人染色体数目为４６条。２２对常染色体，一对性染色体。女性性染色体为ＸＸ，男性性染色体为ＸＹ。
同源染色体：每对染色体中的一条来自父方，一条来自母方，相互之间称为同源染色体。同源染色体大小、形态一样。每条染色体有两根姐妹染色单体，由DNA精确复制形成。每根染色单体含有一条DNA双链分子。 （五）、有丝分裂和减数分裂 1、有丝分裂
体细胞进行的分裂称为有丝分裂。通过有丝分裂，每条染色体精确复制成的两条染色单体均等地分到两个子细胞中，使子细胞含有与母细胞相同的遗传信息。 细胞周期：细胞周期由二个时期——间期和有丝分裂期Ｍ组成。 间期：二次有丝分裂之间的间隙时间称为间期。
根据细胞内染色体形态和ＤＮＡ合成情况，间期可分为：
Ｇ１期：此时没有ＤＮＡ复制，但有蛋白质等合成，为ＤＮＡ复制作准备。 Ｓ期：此时进行ＤＮＡ复制。
Ｇ２期：细胞内含有两套染色体，不再进行ＤＮＡ复制。
有丝分裂特点：染色体复制一次，细胞分裂一次，染色体均分到两个子细胞中。 体细胞为二倍体细胞 一套染色体来自父亲 一套染色体来自母亲 来自父亲和来自母亲 的同一对染色体相互 之间称为同源染色体 2、减数分裂
精子、卵子生成过程中所特有的染色体分离行为。
进入减数分裂前的二倍体精母、卵母细胞染色体复制一次，此时染色体有４套(4n)。 接着细胞连续分裂二次，产生４个精子或卵子，每个精子或卵子里的染色体只有一套（１n），称为单倍体细胞。
减数分裂中连续的二次细胞分裂分别称为第一次减数分裂和第二此减数分裂。 第一次减数分裂：
已复制好的两条大小相同的同源染色体并排配对，每一条同源染色体含有二条姐妹染色单体。
每一对同源染色体的非姐妹染色单体之间可能发生交换，称同源重组。整个的交换次数约为33次。
两条同源染色体彼此分离，分到二个子细胞中。 第二次减数分裂：
分到二个子细胞染色体的姐妹染色单体分离，导致4个精子或卵子各含有23条
? 减数分裂产生的精子、卵子结合成受精卵，又恢复成为二倍体细胞，这样就可保持
物种遗传物质（染色体数目）的恒定性。
受精卵包含了来之两个亲本的染色体，以及在减数分裂过程中，同源染色体的非姐妹染色单体之间可以发生等位片段的交换，由此可以增加基因组合的多样性，是个体性状变异的重要来源。
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